原发性高血压患者血清FKN水平与血管内皮功能的关系

陈其敬 罗江宾 张云波 陈林

[摘要] 目的 探討原发性高血压（EH）患者血清不规则趋化因子Fractalkine（FKN）水平的变化及其对血管内皮功能的影响。 方法 选取2016年7月～2017年7月就诊于海南省三亚市人民医院门诊的EH患者106例作为观察组，选取同期体检健康者80名作为对照组。比较观察组入院时与对照组血清FKN、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、内皮素（ET-1）、一氧化氮（NO）、二甲基精氨酸（ADMA）水平及肱动脉内皮依赖性血管舒张功能（FMD）；比较观察组患者治疗前后血压变化；比较观察组治疗前后血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD；分析EH患者血清FKN与hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD的相关性。 结果 观察组患者入院时血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平显著高于对照组（P < 0.05）；观察组血清NO、FMD水平低于对照组（P < 0.05）。治疗后观察组患者收缩压、舒张压均显著降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组治疗后血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平较治疗前显著降低，NO、FMD水平较治疗前显著升高（P < 0.05）。Pearson相关分析显示，EH患者血清FKN与hs-CRP、ET-1、ADMA水平呈正相关（r = 0.332、0.456、0.432，均P < 0.05），与NO、FMD呈负相关（r = -0.443、-0.505，均P < 0.05）。 结论 EH患者血清FKN水平异常升高，并影响血管的内皮功能，FKN水平升高可能与血压升高介导血管损伤有关。

[关键词] 原发性高血压；Fractalkine；内皮功能；相关性

[中图分类号] R544.105 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（b）-0045-04

[Abstract] Objective To explore the changes of serum fractalkine （FKN） level in patients with essential hypertension （EH） and its effect on vascular endothelial function. Methods One hundred and six EH patients in Sanya People's Hospital from July 2016 to July 2017 were selected as the observation group， 80 cases of healthy check-up were selected as the control group. The levels of serum FKN and high sensitive C reactive protein （hs-CRP）， endothelin （ET-1） and nitric oxide （NO）， two methyl arginine （ADMA） and brachial artery endothelial dependent vasodilation （FMD） of observation group at admission and control group were compared； the changes of blood pressure of observation group before and after treatment were observed； the serum levels of FKN， hs-CRP， ET-1， NO， ADMA and FMD in the observation group before and after treatment were compared； the correlation between serum FKN and hs-CRP， ET-1， NO， ADMA and FMD in EH patients was analyzed. Results At admission， the levels of serum FKN， hs-CRP， ET-1 and ADMA in the observation group were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）， while the levels of serum NO and FMD in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. After treatment， the systolic and diastolic pressures of the observation group were significantly lower than those before treatment， there was a statistically significant difference （P < 0.05）. The levels of serum FKN， hs-CRP， ET-1 and ADMA in the observation group were significantly lower than those before treatment， and the levels of NO and FMD were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that serum FKN level was positively correlated with hs-CRP， ET-1 and ADMA level in EH patients （r = 0.332， 0.456， 0.432， all P < 0.05）， and negatively correlated with NO and FMD （r = -0.443， -0.505， all P < 0.05）. Conclusion The serum level of FKN in EH patients is abnormal elevate and affects the endothelial function of blood vessels. Elevated FKN level may be associated with increased blood pressure mediated vascular injury.

[Key words] Essential hypertension； Fractalkine； Endothelial function； Correlation

原发性高血压（EH）是指未发现明确导致血压升高的病因的一类高血压疾病，是临床上最常见的心血管疾病，占高血压的95%以上[1-2]。近年来，随着经济的发展以及人民生活水平的提高，EH的患病率逐年升高，致残率及死亡率居高不下，严重威胁人类生命及健康。EH发病机制复杂，目前仍未完全明确，相关研究表明，血管内皮功能障碍在EH发生、发展中起到重要作用[3-4]。国内外多项研究表明，血管内皮功能障碍贯穿于EH血管病变以及多器官损伤中，因此早期、准确地评估血管内皮功能是高血压防治的关键[5-6]。不规则趋化因子Fractalkine（FKN）是新发现的CXC3亚家族的趋化因子，具有促进白细胞游走和黏附的作用，是参与炎性反应的重要细胞因子[7]。近年来有研究发现，EH患者存在血清FKN水平明显升高，但尚未明确FKN与EH患者血管内皮功能的关系[8-9]。本研究通过分析EH患者及正常人血清FKN水平与血管内皮功能的关系，旨在为早期干预以及治疗EH提供可靠的临床依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般資料

选取2016年7月～2017年7月就诊于三亚市人民医院（以下简称“我院”）门诊的EH患者106例作为观察组，所有患者均符合《中国高血压防治指南2010》[10]中EH的诊断标准。排除标准：明确的继发性高血压；存在严重心脑肾等靶器官并发症；合并恶性肿瘤、严重血液系统疾病以及其他全身性疾病者；近1年内有重大手术史或外伤史；对该诊断检查检测方法以及药物治疗方法不耐受。观察组中男62例，女44例；年龄40～65岁，平均（56.93±7.02）岁；收缩压（176.09±13.21）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压（98.90±10.98）mmHg；体重指数（BMI）20～28 kg/m2，平均（24.25±1.86）kg/m2。选取同期体检健康者80名作为对照组，其中男48名，女32名；年龄39～68岁，平均（55.23±4.93）岁；收缩压（116.85±12.06）mmHg，舒张压（70.01±6.09）mmHg；BMI 20～28 kg/m2，平均（24.59±5.48）kg/m2。两组在收缩压、舒张压水平上差异有统计学意义（P < 0.05），在年龄、性别、BMI等一般资料方面差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经过我院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 EH诊断标准

患者在2个月内未服用任何降压药物的前提下，3次测定血压（非同一日）收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg；患者目前口服相关降压药物，具有高血压既往史，即便血压测定小于140/90 mmHg。

1.3 方法

观察组患者进行为期3个月的临床规范化个性化的降压治疗：根据每位患者的实际情况制订个性化的治疗方案，给予血管紧张素酶转换抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂/利尿剂、钙离子拮抗剂，积极引导患者进行正确的锻炼以及健康的生活方式，严密监测并记录患者的临床症状、血压波动及血管内皮功能相关指标。

1.4 观察指标及检测方法

比较两组入院时血清FKN、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、内皮素（ET-1）、一氧化氮（NO）、二甲基精氨酸（ADMA）水平及肱动脉内皮依赖性血管舒张功能（FMD）；比较观察组患者治疗前后血压变化；比较观察组治疗前后血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD；分析EH患者血清FKN与hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD的相关性。

1.4.1 标本的采集 所有研究对象于清晨空腹时统一采集外周静脉血5 mL，在4℃条件下4000 r/min离心10 min分离血清，置于-20°C保存备用。

1.4.2 血清学指标的检测 分别采用酶联免疫吸附法测定血清FKN、hs-CRP、ET-1水平，免疫试剂盒购自天津百蕊生物科技有限公司，严格遵循试剂盒说明进行操作。应用硝酸还原酶分析法测定NO水平，试剂盒购自武汉博士德有限公司；应用高效液相色谱法测定ADMA水平。

1.4.3 FMD检测 使用SONOS-5500型多普勒超声诊断仪进行FMD水平测定，通过二维超声成像测定同一部位的肱动脉内径，并同步记录心电图，分别测量3个心动周期，取3次的平均值作为原始值D1，然后对袖带进行按压充气直至200 mmHg以上，静置3 min后旋转按钮迅速放气，1 min内有效测定肱动脉内径D2，FMD=（D2-D1）/D1。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行该研究的相关数据统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组比较采用t检验；计数资料以百分比表示，采用χ2检验，血清FKN水平与收缩压、舒张压、hs-CRP、内皮素ET-1以及ADMA水平之间的相关性采用Pearson相关分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组入院时与对照组血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD比较

观察组患者入院时血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平显著高于对照组（P < 0.05），血清NO、FMD水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

2.2 观察组患者治疗前后血压变化

治疗后观察组患者收缩压、舒张压均显著降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 观察组治疗前后血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD比较

观察组治疗后血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平较治疗前显著降低，NO、FMD水平较治疗前显著升高，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表3。

2.4 EH患者血清FKN与hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD的相关性

Pearson相关分析显示，EH患者血清FKN与hs-CRP、ET-1、ADMA水平呈正相关（r = 0.332、0.456、0.432，P = 0.025、0.000、0.000），与NO、FMD呈负相关（r = -0.443、-0.505，P = 0.000、0.000）。

3 讨论

EH是一种由遗传、环境、生活方式等多重因素综合作用的疾病，由于其发病机制尚未完全明确，目前临床上只能终生依靠药物（β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等）控制血压，防止或减少心脑肾等器官并发症的发生，降低死亡率，并不能有效根治疾病。近年来研究发现，血管内皮功能障碍，包括异常血管收缩、血管阻力增加、血小板聚集、介导炎症等在EH发病和心、脑、肾等靶器官损害的过程中起着决定性的作用[11]，因此有效、准确地评估血管内皮功能并及时进行干预对于防治EH至关重要。目前临床上评估血管内皮功能主要有两种方法：一种方法是通过检测血清ET-1、NO、ADMA等标志物来评估血管内皮功能；另一种方法则是通过超声检查血管FMD来评估血管内皮功能[12-15]。

FKN是20世纪90年代末发现的趋化因子CXC3家族中成员，是一种重要的趋化因子。研究发现[16]，自发性高血压大鼠血清FKN水平显著高于血压正常的大鼠，表面FKN在高血压发生、发展中起到重要作用。本研究通过对我院门诊的EH患者和同期体检的健康人比较发现，观察组患者入院时血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平显著高于对照组；观察组血清NO、FMD水平低于对照组。其中NO是一种重要的内源性血管舒张因子，也是检查血管内皮功能的重要标志物之一[17-19]。而ET-1则是重要的血管收缩因子，其水平异常升高可以导致血管内皮舒张功能障碍[20-21]。ADMA是合成NO的底物，可以竞争性抑制NO合成酶，减少NO生成，导致血管舒张功能下降[22]。研究发现ADMA可以诱导氧化应激反应，促进血管内皮炎性反应，导致血管损伤[23-24]。hs-CRP是一种急性时相反应蛋白，当发生炎性反应时，其水平会反应性增高。本研究结果提示，EH患者存在血管内皮功能异常，患者表现为血管舒张功能下降，收缩功能增强，同时EH血清FKN水平明显升高，提示FKN增多可导致血管内皮细胞功能紊乱，加重高血压的发展，并形成恶性循环。观察组106例患者进行3个月的规范降压治疗，患者收缩压、舒张压均显著降低。同时观察组治疗后血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平相比治疗前显著降低，NO、FMD水平相比治疗前显著升高。进一步Pearson相关分析显示，EH患者血清FKN与hs-CRP、ET-1、ADMA水平呈正相关，与NO、FMD呈负相关。提示高血压可以对患者血管内皮功能造成损伤，而通过降压治疗后在血压降低的同时，内皮舒张功能得到明显改善。分析其原因可能是，FKN可以通过促进白细胞游走和黏附导致血管内皮损伤，并影响血管内皮功能[25-27]。而经过降压治疗后患者血压水平降低，血管内皮损伤降低，炎性反应也相应降低。而临床上则可以通过对EH患者血清FKN检测，評估高血压的严重程度，也可以结合ET-1、ADMA、NO、FMD检测评估血管内皮功能障碍，为高血压的防治提供依据。

综上所述，血清FKN具有介导血管内皮功能损伤的作用，且血清FKN升高水平能够有效提示EH内皮功能障碍的程度，这将会为临床上治疗EH提供新的治疗靶向和靶点，同时本研究血管内皮功能的评估具有很大的局限性，不够全面，具体机制有待进一步深入研究探讨。

[参考文献]

[1] 吴淼，钟江华，彭振宇，等.原发性高血压患者血清Fractalkine水平与血管内皮功能损伤的相关性研究[J].中国现代医学杂志，2018，28（1）：103-107.

[2] 房哲.原发性高血压并舒张性心力衰竭应用美托洛尔治疗的效果评定[J].中国实用医药，2018，13（12）：104-105.

[3] 王燕，李琳，丛伟红，等.原发性高血压与血管内皮功能的相关性分析[J].世界中西医结合杂志，2016，11（3）：395-399.

[4] Zhou L，Cai H. Adjuvant treatment of acupoint catgut embedding for essential hypertension and its effects on vascular endothelial function [J]. Zhongguo Zhen Jiu，2018， 38（4）：349-352.

[5] 丁存涛，周亚群，孙希鹏，等.糖脂代谢对原发性高血压病人血管内皮功能的影响[J].首都医科大学学报，2017， 38（3）：401-405.

[6] 叶春媚，周小英，相广财，等.超声评价早期原发性高血压患者血管内皮功能颈动脉内-中膜厚度及左室舒缩功能[J].西部医学，2016，28（4）：552-555.

[7] 于慧娟.原发性高血压患者左室构型与外周血管内皮功能的相关性研究[J].中国卫生标准管理，2016，7（15）：43-45.

[8] 裴静静，沈小梅.原发性高血压病人血管内皮功能障碍的危险因素分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016， 14（9）：992-996.

[9] 吴淼，钟江华，彭振宇，等.原发性高血压患者血清Fractalkine水平与血管内皮功能损伤的相关性研究[J].中国现代医学杂志，2018，28（1）：103-107.

[10] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志，2011，19（8）：701-743.

[11] 郭艳辉.阿托伐他汀联合坎地沙坦酯治疗原发性高血压的疗效及对其血管内皮功能与炎症反应的影响[J].临床医学，2017，37（3）：62-64.

[12] 张迎怡，陈树涛，丛洪良，等.MCP-1及其基因多态性与原发性高血压的关系[J].山东医药，2015，55（39）：93-94.

[13] 王亚敏，周宁明.探讨早期原发性高血压患者颈动脉弹性功能与血流最大剪切率及内-中膜厚度的相关性[J].肿瘤影像学，2016，25（4）：357-359.

[14] 林杨闯，余祖善.丹参多酚酸盐辅助治疗对急性冠脉综合征患者血管内皮功能的影响及疗效观察[J].中国现代医生，2017，55（5）：26-28.

[15] 金鹏，李伟，李涛，等.高血压患者血清肝细胞生长因子的表达及与血管内皮功能的关系[J].中国当代医药，2016， 23（30）：143-145.

[16] Huang L，Ma B，Ma J，et al. Fractalkine/CX3CR1 axis modulated the development of pancreatic ductal adenocarcinoma via JAK/STAT signaling pathway [J]. Biochem Biophys Res Commun，2017，493（4）：1510-1517.

[17] 许向东，李宏松.负荷量瑞舒伐他汀对非ST段抬高型急性冠脉综合征早期介入术后患者血管内皮功能的影响[J].中国药房，2016，27（8）：1088-1090.

[18] 彭晓宇.高血压对急性脑梗死患者血管内皮功能、同型半胱氨酸水平的影响[J].中国当代医药，2017，24（31）：33-35，38.

[19] 周亚群，丁存涛，孙希鹏，等.原发性高血压病人超敏C反应蛋白与血压及血管内皮功能关系的研究[J].首都醫科大学学报，2017，38（3）：397-400.

[20] 张鹏程，兰崴，刘竹青，等.有氧运动联合抗阻力运动对糖尿病大鼠血管内皮功能的作用及其对磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶通路的影响[J].中国糖尿病杂志，2017，25（3）：264-271.

[21] Kaur T，Ohlemiller KK，Warchol ME. Genetic disruption of fractalkine signaling leads to enhanced loss of cochlear afferents following ototoxic or acoustic injury [J]. J Comp Neurol，2018，526（5）：824-835.

[22] Fang L，Ellims AH，Beale AL，et al. Systemic inflammation is associated with myocardial fibrosis，diastolic dysfunction，and cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy [J]. Am J Transl Res，2017，9（11）：5063-5073.

[23] 王自豪.阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者冠脉介入术后炎症因子和血管内皮功能的影响[J].中国现代医生，2016，54（14）：16-18.

[24] 王丽冰.高血压合并糖尿病采用超声检测高血压患者血管内皮舒张功能[J].影像研究与医学应用，2017，1（3）：155-156.

[25] 王文，周晓斌.奥美沙坦酯对原发性轻中度高血压患者血压变异性及血管内皮功能的影响[J].中国药房，2017，28（5）：674-677.

[26] Wen J，Huang C. Coxsackieviruses B3 infection of myocardial microvascular endothelial cells activates fractal-kine via the ERK1/2 signaling pathway [J]. Mol Med Rep，2017，16（5）：7548-7552.

[27] Ruze A，Zhao Y，Li H，et al. Low shear stress upregulates the expression of fractalkine through the activation of mitogen-activated protein kinases in endothelial cells [J]. Blood Coagul Fibrinolysis，2018，29（4）：361-368.

（收稿日期：2018-04-09 本文编辑：张瑜杰）