中老年缺血性脑白质病变危险因素的研究进展

黄超楠 黄世敬

[摘要] 缺血性脑白质病变是脑白质病中最为常见的一种。许多原因均可引发缺血性脑白质病变。及早发现本病，明确其危险因素，并给予早期干预，能有助于提高此类患者未来的生活质量。本文将对近十年来中老年患者缺血性脑白质病变的危险因素、发病机制及临床表现作一综述。

[关键词] 缺血性脑白质病变；老年人；危险因素；认知障碍；小血管病

[中图分类号] R277.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（b）-0030-04

[Abstract] Ischemic white matter lesions is one of the most common cerebral white matter diseases. Many etiological factors could lead to ischemic white matter lesions. Early identification， definition of risk factors， and intervention of the disease could help to improve the patient′s quality of life in the future. This article reviews the studies on the risk factors， pathophysiological mechanisms and clinical manifestations of ischemic white matter lesions in middle and senile patients in the last decade.

[Key words] Ischemic white matter lesions； Elderly； Risk factors； Cognitive impairment； Small vascular disease

脑白质病变（white matter lesions）是老年患者常见的影像学表现[1]，在CT表现为脑白质疏松（leukoaraiosis），在头颅核磁共振成像则表现为脑白质高信号。本病是一个长期慢性进行性病变，前期無任何临床表现，具有年迈体衰、运动功能低下、抑郁、认知功能减退[2]、尿便功能障碍等临床特征，是增加脑梗死患者在溶栓过程中脑梗死的发生率、复发率和出血风险的重要的风险因素之一[3]。因此，人们不断探索本病影响因素的目的是有效识别并改善个体危险因素以降低本病的发生率[4]。本文将对近十年来引起缺血性脑白质病变的危险因素进行综述。

1 不可干预之危险因素

不可干预之危险因素主要包括年龄、性别、遗传因素等。

1.1 年龄

既往大量数据表明，年龄是本病确切的独立危险因素之一，患者的年龄每增加1岁，发生中重度缺血性脑白质病变的概率会增加3.978倍。本病患者年龄一般高于50岁，正常老年人患病率约为49.7%，高于80岁的患病率几乎为100%，患者脑白质总体积或区域性的白质体积与年龄呈负相关，在顶叶区的变化尤其明显[5]。年龄增长会加快小动脉硬化，造成缺血性脑白质脱髓鞘病变[6]。脑白质有髓纤维髓鞘的核心成分（髓鞘碱性蛋白和卵磷脂）只在人体的成长阶段产生，且含量与年龄呈负相关，其原因可能与成年后构成脑白质神经纤维的有髓纤维含量不断减少有关[7]。

1.2 性别

关于性别对本病影响探究不尽统一，Sijens等[8]发现在本病患者中，女性多于男性的一个重要原因可能是女性大脑内的胆碱、N-乙酰天冬氨酸和肌氨酸酐等的代谢产物浓度均高于男性。也有人认为女性在绝经后雌激素水平下降会升高大脑对缺氧的敏感性，而雌激素对脑部有提高脑血流、抗氧化、防止神经元凋亡等保护作用，因此雌激素下降可降低脑血流，使得神经元修复机制受阻[9]。也有研究表明，性别不是本病的危险因素，Seo等[10]经过分析发现，性别对本病的影响可能受到年龄因素的干扰。

1.3 遗传因素

有关双胞胎和家族的研究分析发现55%～80%的缺血性脑白质病变可遗传[11]。随着基因测序技术的进步，已经明确了白质病变是与基因相关的疾病，如NOTCH3与脑白质病变及伴皮质下梗死的常染色体显性遗传性脑动脉病的白质病变相关的致病基因[12]，大量相关的基因组研究也发现了许多与本病相关的基因突变。

2 危险因素

危险因素主要包括“三高”、动脉硬化、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症等，其重要性在于通过控制这些危险因素（如改变生活方式、药物控制等）可有效调控本病的发生与发展。

2.1 高血压

实验数据表明[13]，高血压是本病的强致病因素，有效控制血压对预防本病能发生与传变有利。研究表明[14]，在服用降压药的患者中，能够有效控制血压的患者比血压控制不理想患者的脑白质病变程度轻且发展缓。Godin等[15]对比1319例老年人脑白质病变体积与降压治疗的关系，发现在调查的4年间，有效控制血压患者的脑白质病变的体积仅增加了0.24 cm3，而血压控制不理想的患者脑白质病变体积则增加了1.60 cm3，说明血压在本病的发展过程中起了非常重要的作用。研究发现[16]，血压昼夜节律异常，尤其是夜间血压下降百分率>20%对重度缺血性脑白质病变的患病率影响最大，原因可能与低灌注相关。在轻度缺血性脑白质病变患者中，舒张压水平对本病的影响较小，但重度的脑白质病变患者舒张压在69～73 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）之间时，发生缺血性卒中的概率明显低于舒张压在该范围之外的患者。

2.2 血脂异常

血脂异常已被认为与动脉硬化密切相关，也是本病的一个重要危险因素，其中低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油等高水平均与本病的发生关系密切。研究指出[17]，载脂蛋白B是损伤脑白质的危险因素之一，而载脂蛋白A则会对脑白质起到保护作用，水平异常的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇与本病的严重程度呈正相关，而三酰甘油高水平则与本病的发生相关，与发展无关。构成细胞膜、神经髓鞘的主要成分是血脂，尤其是胆固醇及类脂，过低水平的胆固醇可提高细胞膜的渗透能力，对细胞信号传导、髓鞘合成等均起到不同程度的消极作用。

2.3 糖尿病

既往研究表明[18]，血糖控制不良或是糖尿病史与重度缺血性脑白质病变相关。一个针对高龄人群的LADIS研究发现[19]，糖尿病与本病的进展明显相关。血糖水平偏高对血小板的作用会严重损伤血管内膜，从而使深穿支小动脉的供血能力减弱，导致脑供血不足，引发本病。糖尿病对单纯型脑白质病变未见明显影响，但它却是缺血性脑白质病变的一个重要的危险因素。长期的血糖持续偏高会对小动脉的内皮细胞造成慢性损伤，使其自动调节功能受到影响，导致本病发生；高血糖又降低乙酰硫激酶的活性，导致神经间质细胞的脂肪代谢过程受损，并损伤神经；而醛糖会将过量的葡萄糖转化为果糖与山梨糖醇，但神经组织不能够分解果糖而使之大量堆积，造成神经细胞肿胀、退化、坏死，诱发脑白质病变。但也有学者持相反态度，Kim等[20]认为糖尿病容易诱发大血管病，但对颅内小血管病变确无明显的积极作用。

2.4 高同型半胱氨酸血症

研究证实，偏高的血液同型半胱氨酸（Hcy）水平不但易诱发大血管病变，与本病的病变程度也密切相关，且Hcy水平的异常程度与本病严重程度及诱发脑梗死的风险均呈正相关。国外一项前瞻性研究发现[21]，校正其他血管危险因素后，高Hcy水平与本病患者发生病变的脑白质体积明显相关，其原因可能是：Hcy参与了血管平滑肌细胞的增殖过程，造成血管内皮细胞的功能部分丧失，血管内皮细胞凋亡机制中氧化修饰的低密度脂蛋白的生成过程被激活，引起脑内小动脉粥样硬化，导致脑白质发生缺血性损伤。Hcy还是低甲基化的标志物，对N-甲基-D-天冬氨酸具有拮抗剂，Hcy偏高对髓鞘具有神经毒性，影响髓鞘的完整性，造成髓鞘发生变性、脱失[22]。Hcy还抑制新血管的生成，促使脑白质病变的发生。与此相关，需要注意的是血浆叶酸水平。既往研究表明[23]，叶酸具有抗氧化作用，与Hcy的代谢有关，能够改善血管内皮功能，预防动脉硬化，增加脑组织供血。因此，叶酸、维生素B6及维生素B12水平降低，可能会引起血液中Hcy水平升高，也是本病的一个危险因素。

2.5 高尿酸血症

血尿酸是嘌呤代谢的终产物，它对脑血管病发生、发展的影响目前尚无统一定论。有学者认为[24]，高尿酸血症是本病的一个危险因素。但同时它的抗氧化应激作用也在研究中得到了证实。血尿酸对急性脑梗死患者的神经具有保护作用，但低水平的血清尿酸则易导致脑卒中后的患者发生抑郁[25]。因此，降低血尿酸水平对减缓或逆转本病的发展是否有帮助需要进一步的研究探索。

2.6 血管相关因素

大动脉狭窄是目前公认的本病的独立危险因素之一，其狭窄程度与本病严重程度呈正相关。脑动脉硬化会影响白质区血液灌注量，引起微栓子形成，造成穿支动脉闭塞，引发缺血性脑白质病变。颈动脉硬化是引起脑白质发生脱髓鞘病变的一个重要原因。大脑供血不足容易对本病造成影响，前循环供血量与本病的严重程度呈负相关，动脉内膜增厚会造成脑供血不足，引发本病，在颈动脉内膜剥脱术后，病变程度减轻。Chuang等[26]研究发现，完整的Willis环能够改善颈动脉狭窄的单侧血液供应，能够延缓并减轻本病的发生。颈动脉内的不稳定斑块的大小与数量和本病的发病及严重程度均呈正相关。值得关注的是纤维蛋白原和碱性磷酸酶的水平，高水平的纤维蛋白原不仅能够升高血液黏稠度，还是动脉粥样硬化和血管内皮细胞增殖的重要诱因之一。血清高水平纤维蛋白原可降低血流速度，减少微循环灌注量，造成脑白质发生缺血性脱髓鞘病变。碱性磷酸酶灭活有机磷酸，导致血管壁钙化，可作为动脉粥样硬化的标志物。研究发现[27]，血清碱性磷酸酶高水平与缺血性脑卒中的不良预后和死亡风险均呈正相关，且在无症状的腔梗患者及中重度缺血性脑白质病变患者中，它的水平均有不同程度的升高。

2.7 神经炎性反应

脑白质是神经纤维与胶质细胞组成，胶质细胞占90%，它的主要功能是营养和支持神经元细胞，维持内环境稳态，调节内分泌以及传递信息。当发生脑缺血时，胶质细胞可介导炎性因子（白细胞介素-3、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子等）的产生及小胶质细胞的持续活化，增生过程中产生的促炎因子均会对脑白质造成损伤。而反应性的小胶质细胞转化成巨噬细胞后又可吞噬坏死的细胞，分泌神经营养因子，对残留的神经细胞的存活和新生均有积极作用。但它发挥双面作用的条件尚不明确，需进一步探索。大脑发生慢性缺血时，星形胶质细胞受到白细胞介素-1和白细胞介素-6的刺激发生活化、增生、肥大的過程亦具两面性：①它产生的NO具有神经毒性，能产生炎性介质，诱导少突胶质细胞发生凋亡，促进瘢痕的形成，从而使神经轴突的修复过程受阻。增生、肥大的星形胶质细胞也会占据脑内空间，使神经元间的联系受到干扰，影响其发挥正常作用。②星形胶质细胞的激活和增殖产生胰岛素样生长因子，不仅可以营养神经细胞，还能够稳定内环境，帮助修复神经细胞。在大脑缺血时，白质区的星形胶质细胞会起到哪一种影响需要进一步的详细研究[28]。

综上，神经炎性反应可导致神经轴突脱髓鞘，使脑白质病变形成。在此过程中，值得关注的另一指标是血清超敏C反应蛋白，它在炎性反应介导的动脉硬化过程中，单核巨噬细胞活化上调，使补体系统激活，造成血管内皮细胞受损，释放出的炎性物质可以促进动脉硬化的发生及发展，因此，超敏C反应蛋白能够间接降低脑灌注量，诱发脑白质发生脱髓鞘病变。

2.8 血清胱抑素C

血清胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂之一，几乎完全通过肾小球的滤过作用代谢，易受病理因素影响，不但可作为反映肾脏功能的一个敏感指标，还直接参与诸多心脑血管疾病的病理生理过程、炎性反应、肿瘤转移等。既往研究发现，脑脊液和血清中的胱抑素C水平不仅与脑血管病的发生、发展过程存在联系，还可能是大多数心脑血管疾病发生及复发的一个独立危险因素，且与病变严重程度密切相关。吕雅静[29]研究发现高龄患者高水平的血清胱抑素C与本病的严重程度呈正相关。另外，本病患者的血脑屏障均有不同程度的损伤，脑脊液中的胱抑素C会透过血脑屏障进入血液循环，使血清中的胱抑素C水平显著升高，抑制Hcy分解，升高血液中Hcy的水平，进而减弱小动脉收缩功能，成为本病的危险因素之一[30-31]。

3 小结与展望

缺血性脑白质病变主要是由年龄、“三高”、动脉硬化及其他不同的潜在因素导致大脑结构、功能发生病变。尽管本病发病缓慢且多数患者可能无症状，不足以引发腔隙性脑梗死，但会引起大脑神经轴突发生脱髓鞘改变。有很多患者表现出进行性的认知功能障碍，并且容易诱发其他脑血管病。缺血性脑白质病变的发生与老龄化过程本身相关，其发病与进展过程中易受到多种混杂因素的影响，且部分影响因素对本病可进行双向调节，其作用机制未能达成共識，所以本病的危险因素仍需大规模且设计合理的临床与基础研究进一步探讨。

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（收稿日期：2018-05-02 本文编辑：金 虹）