呼出气一氧化氮检测在变应性支气管肺曲霉菌病随访中的价值

张黎，刘双，龙芳，黄克武

（1.北京大学国际医院 呼吸与危重症医学科，北京 102206；2.首都医科大学附属北京朝阳医院 呼吸与危重症医学科，北京 100020）

变应性支气管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA）是人体对吸入或者定植于气道内的曲霉菌抗原发生变态反应而引起的由嗜酸性粒细胞、肥大细胞等介导的肺部炎症疾病，患者一般有哮喘或者囊性纤维化病史，表现为血清总IgE和烟曲霉特异性血清过敏原总IgE（简称总IgE）升高、肺嗜酸性粒细胞炎症及主要由嗜酸性粒细胞介导的组织损伤[1]。

血清总IgE水平是ABPA患者诊断及随访的重要检查手段，新的诊断标准将血清总IgE水平＞1 000 IU/ml作为主要诊断标准之一。在治疗随访过程中，如果患者血清总IgE较前升高≥50%并伴有临床症状和/或影像学加重，考虑患者此时处于复发加重时期；如果治疗8周时患者血清总IgE较前下降≥25%，认为治疗有反应，患者处于临床改善期[2]。因此，在ABPA治疗过程中，临床医生常常将血清总IgE水平及其变化幅度作为判断患者是否加重或者稳定的依据，从而调整系统性激素等药物的用量。然而，无论是正常人还是ABPA患者，血清总IgE水平变化范围很大[3]，临床工作中也发现，一些ABPA患者即使处于加重期，血清总IgE水平较稳定期无明显升高，却伴随着症状加重和/或血嗜酸性粒细胞（Eosinophil,EO）水平升高，需增加糖皮质激素用量才能控制病情。而一部分ABPA患者即使处于非加重期（包括缓解期、治疗反应期），血清总IgE水平也非常高，或较加重期总IgE水平无明显下降。因此，血清过敏原总IgE水平预测患者是否加重存在一定局限性。

ABPA是一种肺内嗜酸性粒细胞介导为主的炎症疾病，然而血嗜酸性粒细胞与肺内嗜酸性粒细胞水平无相关，只有一部分患者会表现为血嗜酸性粒细胞水平升高。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）可以反应中心或者外周气道嗜酸性粒细胞介导的炎症水平，在哮喘患者的诊断和治疗过程中已经得到广泛应用[4-5]，但目前尚无FeNO在ABPA患者中的相关研究。鉴于血清总IgE水平在ABPA患者的诊治过程中有重要指导价值，本文以血清总IgE作为对照，回顾性分析随访中同时检测过FeNO浓度的ABPA患者，来评估FeNO浓度检测在ABPA患者中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月-2016年1月北京朝阳医院和北京大学国际医院门诊随诊或者住院的成人ABPA患者。纳入标准：（1）易患因素：支气管哮喘或者囊性纤维化；（2）必要条件（2项均应满足）：①I型（速发型）曲霉皮肤试验阳性或者曲霉菌特异性血清总IgE水平升高；②血清总IgE水平升高（＞1 000 IU/ml）。排除标准（至少符合3项中的2项）：（1）血清曲霉菌沉淀素或者特异性血清总IgG抗体阳性；（2）符合ABPA肺部影像表现：包括一过性病变（如肺实变、小叶中心结节、牙膏征、指套征、游走性片状高密度影）或持续性病变（如双规征、印戒征、支气管扩张或胸膜肺纤维化等）；（3）未使用糖皮质激素情况下，外周血总嗜酸粒细胞总计数＞500个μl。注：如果患者血清总IgE水平＜1 000 IU/ml，但符合其他全部标准，也可诊断ABPA。

记录患者的性别、年龄、病程、血清过敏原总IgE和烟曲霉特异性IgE、FENO值、影像学资料及治疗方案。实验室数据和FENO检查需为同时进行，同一例患者的两次检查数据相隔8周以上。

根据患者的症状及治疗情况分为加重期和非加重期两组：①加重期是指已经明确诊断ABPA，近期（1月内）因呼吸道症状如咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难等加重或者影像学加重而住院或门诊就诊且增加全身系统性激素用量后症状得到控制和好转的患者；②非加重期是已经明确诊断ABPA，症状稳定，无咳嗽、咳痰、喘憋、呼吸困难等加重，门诊定期复查未增加激素用量或者激素减量的患者。

1.2 检测方法

采用瑞典Aerocrine公司NIOX MINO FeNO测定系统，参照美国胸科协会成人FeNO测量标准，受试者吸入不带一氧化氮气体，至肺总容量，并以50 ml/s恒定气流呼气（设定固定流速是因为FeNO有流速依赖性），使呼出气达到稳定平台期。主要检测指标FeNO（ppb）（1 ppb=1×10-9mol/L），嘱患者先将肺内气体尽量呼出后，将口唇包紧过滤器，用力吸气约5 s，之后再嘱患者以平稳的气流速度将肺内气体排出，维持10 s左右，90 s后读取数值。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 12.0统计软件，计量资料以均值±标准差（±s）表示，比较符合正态分布的数据采用t检验，不符合正态分布数据采用非参数Mann-whitney检验；符合正态分布的相关性分析采用Pearson检验，不符合正态分布的相关性分析采用Spearman检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

纳入分析的ABPA患者共15例，其中，14例患者为从未吸烟者，1例患者有吸烟史，但随访时已经戒烟3年。7例患者肺部影像有支气管扩张表现。见表1。

15例患者中有3例患者有多次检测数据：1例患者有2次数据，分别为加重期和非加重期；1例患者有3次数据，分别为1次非加重期和2次加重期；1例患者的3次数据，分别为1次加重期和2次非加重期。因此最后纳入统计的为20例次，其中加重期人次为12例，非加重期人次为8例（见表1）。这些患者中，加重期的FeNO水平高于非加重期（P＜0.05），而两组间的血清过敏原总IgE水平差异无统计学意义（P＞0.05）。虽然部分患者在检测时仍服用糖皮质激素，但两组之间服用糖皮质激素的量差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表2 和附图）。

3例有多次检测数据的病例分别为病例5、病例13和病例14。病例5非加重期时FeNO为28 ppb，而加重期时升高至115 ppb，而两次血清总IgE变化不明显；同样在病例13和病例14发现在加重期和非加重期过敏原血清总IgE变化幅度不如FeNO变化明显。

表1 15例确诊变应性支气管肺曲霉菌病患者在随访中的临床资料

续表1

表2 ABPA非加重期和加重期患者结果比较 （±s）

表2 ABPA非加重期和加重期患者结果比较 （±s）

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附图 ABPA患者非加重期和加重期的总IgE、FeNO的比较

3 讨论

FeNO是由气道细胞产生，其浓度与炎症细胞数目高度相关，作为气道炎症的标志物，广泛用于气道疾病尤其是支气管哮喘的诊断和监测[4-5]。ABPA作为一种主要由嗜酸性粒细胞介导的炎症性疾病，可引起FeNO水平升高。目前国内外尚无FeNO在ABPA患者中应用的相关研究，本文首次通过回顾性的分析来评估FeNO在ABPA诊疗中的临床价值。

血清总IgE在ABPA的诊治过程中具有重要指导价值[6-7]，因此，文本回顾的所有患者均为同时检测过总IgE、FeNO检查的患者，通过与血清总IgE水平进行比较，来评估FeNO检测的价值。根据常规的ABPA分期标准，ABPA分为5期，即急性期、缓解期、复发加重期、激素依赖期及纤维化期[2]。本文未根据此分期对患者进行区分，而是根据临床工作的需要，针对两类主要的ABPA人群进行区分，一类为因咳嗽、咳痰、喘息等症状加重或者影像学加重而就诊并且加用或者增加激素用量后症状得以好转的确诊ABPA的患者，另一类为确诊ABPA且症状稳定在门诊随访时未增加激素用量或者激素减量的患者。由于血清总IgE在不同人群中变化范围很大，一般将其变化幅度作为治疗有效或者面临加重的标准[3]。但是在临床工作中发现，血清总IgE的变化并不敏感，在许多症状加重的ABPA的患者中，一部分人血清总IgE升高幅度不明显甚至降低，某种程度上对临床判断造成困扰。本文的数据也证实了总IgE在加重期和非加重期并无统计学意义，而FeNO水平在加重期高于非加重期，因此，FeNO水平或许可作为判断变应性支气管肺曲霉菌病患者是否处于加重期的预测因素之一，在治疗随访中具有重要价值。

FeNO水平受影响因素较多，比如吸烟、使用激素等[8]。本文所纳入的患者仅1例为曾经吸烟患者，已戒烟3年，余为从不吸烟患者。部分患者检测前仍在使用系统性激素治疗，经统计分析，糖皮质激素的用量在两组之间差异无统计学意义。一般来说检测FeNO之前需停用糖皮质激素，然而系统性糖皮质激素是ABPA的主要治疗手段[9-10]，不能轻易停用。反而言之，如果在使用激素的情况下患者的FeNO水平仍比较高，更反映了气道嗜酸性粒细胞炎症水平的增高。

如同过敏原总IgE，FeNO水平在不同个体中差异较大，变化幅度或许更能体现病情变化。有多次检测结果的病例5、病例13和病例14来看，在加重期FeNO升高幅度较大似乎高于总IgE的变化幅度，但由于样本量小，尚需更大样本进行进一步前瞻性分析以证实。

综上所述，在ABPA随访的过程中，除了血清总IgE以外，FeNO检测也可为监测指标之一，有助于及时发现即将面临症状加重的患者，从而合理调整用药。且FeNO作为一种无创、快捷的检测方法，便于临床医生采用。