四川泸州地区耐多药及广泛耐药结核病的临床特点

邹家凤，税雪姣，赵良华，邓笑甜，何文林，黄永茂，范 佳

(1.四川省泸州市疾病预防控制中心 646000；2.西南医科大学附属医院感染科，四川泸州 646000；3.西南医科大学附属中医医院耳鼻喉科，四川泸州 646000)

耐药结核病尤其是耐多药结核(MDR-TB)和广泛耐药结核(XDR-TB)是目前结核病控制的一大难点，不但治疗费用高昂，疗程长，疗效差，且易导致因病致贫、致残，以及大范围的传播[1]。世界卫生组织(WHO)发布的2017年全球结核病报告指出， 2017年全球约1 000万新发结核病病例，其中新发50万MDR-TB病例，MDR-TB病例仅有约26%得到检测和报告，而开始接受MDR-TB治疗的病例约为110 000，2012年MDR-TB的平均治疗成功率仅为50%[2]。我国MDR-TB发病率居世界第3位，每年MDR-TB患者约为100 000例，其中初治患者MDR-TB为5.7%，复治患者高达25.6%[3]。WHO指出中国预估的MDR-TB患者与实际发现的患者相差甚远，且进行治疗的MDR-TB患者不到20%，所以急需提高MDR-TB及XDR-TB的发现率与治疗率[4]。WHO推荐在耐药高发的地区采用线性探针技术快速检测MDR-TB[5]。

本研究应用GenoType®MTBDRplus线性探针技术和传统药物敏感试验，明确泸州地区2013―2016年MDR-TB患者耐药情况及耐药基因突变情况，并采用回顾性问卷调查及电话随访方式，了解MDR-TB及XDR-TB患者的临床特点，为早期发现MDR-TB及防控提供临床证据。

1 资料与方法

1.1一般资料 泸州地区2013年1月至2016年10月涂片阳性肺结核病例1 218例，所有病例均经痰抗酸染色、胸部影像学等检查，结合流行病学史及临床表现，参考《肺结核诊断标准》[6]。确诊为肺结核且患者自愿参加该项研究，签署知情同意书，留痰标本及基本资料于疾病预防控制中心统一管理，并接受随访调查。

1.2方法

1.2.1结核杆菌培养(传统罗氏培养) 予以改良罗氏培养基进行培养，PNB培养基鉴定结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌。

1.2.2DNA的提取及GenoType®MTBDRplus试剂盒 检测耐药基因突变，根据GenoType®MTBDRplus 试剂盒说明书进行严格操作。

1.2.3传统药物敏感试验(比例法) 药物敏感性检测采用WHO/IUATLD《耐药监测指南》推荐的1%比例法，对培养阳性的结核分枝杆菌进行药物敏感性检测。

1.2.4资料收集整理 传统药敏结果的MDR-TB进行数据整理，临床特点包括：(1)患者人口学特点，即年龄、性别、职业、住址。(2)经济状况(家庭年平均年收入)及教育情况(小学及以下，初高中及同等学历，大专及以上)。(3)结核病接触史及外出务工史。(4)合并症(糖尿病、肝硬化、尘肺、肿瘤、自身免疫性疾病等)。(5)吸烟史(吸烟年限×吸烟支数/天)。(6)治疗情况，如初、复治患者是否规律服药等。

1.2.5质量控制 所有试验均在泸州市疾病预防控制中心进行。该中心经国家结核病参比实验室验证通过，实验室技术人员均持有临床基因扩增检验技术资格证等证件。

1.2.6相关定义 初治、复治患者及MDR-TB定义参照WHO《耐药结核治疗指南》[7]。

1.3统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计数资料以例数或百分率表示，组间比较使用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1细菌学情况 2013年1月至2016年10月总计1 218例标本，经传统罗氏培养后，去除污染及重复项，结核分枝杆菌1 055例，非结核分枝杆菌占3.37%(41/1 218)。

2.2传统药敏试验结果 1 055例肺结核患者初次报告耐药者占17.82%(188/1 055)，单耐异烟肼占3.98%(42/1 055)，单耐利福平占1.33%(14/1 055)，耐多药占9.67%(102/1 055)。1 055例肺结核患者男854例，女201例，男、女性比为4.25∶1.00。

图1 各种抗结核药物的耐药率(%)

编号性别年龄(岁)职业教育程度糖尿病人均年收入(万元)外出务工初复治初始治疗规律1男69农民小学及以下有<1否复治是2女30农民工初高中无≥1是复治是3女75农民小学及以下无<1否初治是4女44农民小学及以下无<1是复治是5女25农民大专及以上无<1否复治否6男61农民工初高中有<1否复治否7男84农民小学及以下无<1否初治否

2.3MDR-TB患者临床特点 (1)2013―2016年共计MDR-TB患者102例：男性77.45%(79/102)，女性22.55%(23/102)。年龄18～84岁，21～<41岁17.65%(18/102)，41～60岁54.90%(56/102)，>61岁24.51%(25/102)。初治者16.67%(17/102)，复治者75.49%(77/102)，8例因病死数据缺失。农民80.39%(82/102)。小学及以下学历54.90%(56/102)。(2)69例(67.65%)家庭人均年收入小于1万元。有接触史者仅8例。24例(23.53%)有外出务工史及外地长期居住史。35例(34.31%)合并慢性病症，其中合并糖尿病13例，其他疾病主要包括尘肺(5例)、乙型病毒性肝炎(4例)及肾脏疾病(4例)。(3)各种抗菌药物耐药率，102例MDR-TB耐其他4种药物分别为：乙胺丁醇 57.84%(59/102)，链霉素57.84%(59/102)，氧氟沙星 46.08%(47/102)，卡那霉素9.80%(10/102)。(4)耐多药种类，耐3种药物占35.29%(36/102)，耐4种占30.39%(31/102)，耐5种占22.55%(23/102)。(5)XDR-TB患者7例，在耐多药比例中占6.86%(7/102)。(6)102例MDR-TB患者初始治疗不规律占42.16%(43/102)。见图1、2和表1。

注：耐2种药为HR；耐3种药包括HROfx，HRSm，HRE；耐4种药包括HROfxSm，HREOfx，HROfxKm，HRESm；耐5种药包括HREOfxSm，HREKmSm，HROfxKmSm，HREOfxKm；耐6种药为HREOfxSmKm

图2各种组合耐药的分布

3 讨 论

MDR-TB是导致近年来结核病再度流行的主要原因之一，MDR-TB特别是XDR-TB难以治愈且易加速患者病死，造成严重的经济负担(平均每治疗1例MDR-TB患者，费用高达85 300美元，治疗XDR-TB患者平均费用达319 000美元)，并可能造成MDR-TB的广泛传播[8]。因此，掌握该地区耐药结核病尤其是MDR-TB的流行病学特征、临床特点，对早期发现MDR-TB及制定有效的治疗措施具有很大的临床价值，也是控制耐药结核病的途径。

本研究MDR-TB患者102例，年龄41～60岁占多数，达 56例(54.90%)，61岁及以上25例(24.51%)，提示中老年患病率明显高于青少年。全国第五次结核病流行病学抽样调查报告显示，60岁及以上老年人占全国人口的13.3%，中老年肺结核患者比例达48.8%，其中近40%的老年患者无结核病症状，有症状者又超过50%的患者未就诊。本研究60岁及以上老年人占33.74%，涂片阳性的肺结核患者已占很大比例，所以对老年人肺结核的筛查应引起重视。

41～60岁患者多为家庭主力支撑人员，对疾病耐受力较大，疾病重视度不够，为吸烟、饮酒主要人群，依从性较差，不能正规治疗，导致耐药甚至耐多药的发生。61岁及以上老年人MDR-TB原因主要为我国老年人比例增高，免疫力下降，慢性基础疾病较多，合并症较多，发病症状不典型，就诊延迟、漏诊、误诊，治疗不积极，长期不规律治疗且迁延等，且老人胸部影像学提示病灶多，治疗效果差，不良发应多。

本研究结果表明，农村患者占80.39%(82/102)。小学及以下文化程度居多，以及收入偏低是MDR-TB的重要临床特点。农村患者经济收入少、交通不便利、受宣传教育的程度低，且农村患者不规律用药和规律用药未完成疗程者所占比例均较高，致使治疗延误。收入和教育直接影响患者的依从性，不正规的治疗极易导致获得性耐药，临床工作应对该部分患者耐心教导，反复告知其治疗的必要性及不治疗的风险，并反馈到当地疾控中心进行随访。

本研究患者以男性(77.45%)为主，绝大多数都是体力劳动者，高达23.53%(24/102)的患者有外出务工史或外地长期居住中，农民问题和流动人口突出，对大城市MDR-TB的影响不可忽视[9]。糖尿病、尘肺、艾滋病等与结核病的发生、发展密切相关，糖尿病患者的肺结核危险度比一般人群高3～4倍，最高可达9.5倍的糖尿病合并肺结核，两者相互影响，互相加重，互为因果，恶性循环[10-11]。所以对这部分MDR-TB患者治疗效果更差。MDR-TB耐药种类以3种最多，其次是耐4种及耐5种抗菌药物，给临床治疗带来更大的困难。102例MDR-TB患者中既往有未正规治疗者近半数，普遍存在依从性差，导致MDR-TB，甚至成为XDR-TB患者。

复治患者占绝大多数，目前普遍认为治疗史是结核分枝杆菌产生耐药性的危险因素，部分患者首次治疗不正规，包括治疗疗程不足，剂量不够，服药不规律，药物不良反应未正规就诊而自行停药，故导致MDR-TB复治患者比例远远高于初治[12]。WHO也强烈建议初治失败者予以耐药检测。本研究结果显示，相当一部分患者治疗次数达4～5次，对肺结核患者的防治结核知识教育有待提高，同时注意对基层结核病防治人员进行培训，不能治疗效果不佳还反复抗结核治疗，从而导致结核耐药谱的扩大。在随访调查中，MDR-TB患者不规律治疗比例相当大。XDR-TB分布于各个年龄段，复治及初治患者均有，提示耐药结核的传播情况非常严重。1例女性患者仅25岁，说明XDR-TB对年轻人也是极大的威胁。同时对耐药结核患者的治疗及规范化管理至关重要。102例MDR-TB患者注射链霉素的耐药率为57.84%，卡那霉素的耐药率为9.80%；氟喹诺酮类药物(氧氟沙星)的耐药率达46.08%，与赵冰等[13]结果相近。提示复治患者再使用链霉素已存在很大的风险。对卡那霉素的耐药率相对较低，仍可作为MDR-TB治疗的首选药物[14]。

综上所述，泸州地区肺结核耐多药情况严重，以男性、中老年、农民、低收入、低文化水平、复治患者为主。MDR-TB患者外出打工普遍；合并其他疾病的比例高，以慢性疾病为主。患者依从性普遍较差。