微创根治术治疗进展期胃癌的近远期疗效

赵华洲，王婷，安丹，张彩霞，邱啸臣，翁剑锋，曹志宇，何建苗，杨波

胃癌为临床常见的恶性肿瘤，其发病率及病死率均较高。由于胃癌临床症状隐匿，早期筛查开展较少，多数患者就诊时已处于胃癌晚期，且多伴有其他部位远端转移。目前，对于胃癌的病因及发病机制尚未完全阐明[1-2]，公认的治疗胃癌的有效措施为根治性切除，但后者创伤严重，患者术后免疫功能差[3-4]。随着腹腔镜技术的发展，其在早期胃癌治疗中的优势被认同[5]，但治疗进展期胃癌时须彻底清扫淋巴结，相对开腹手术要求更高[6-7]。缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α)为调节机体氧稳态的重要转录因子，可调控一氧化氮合酶、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等靶基因的转录，在细胞增殖、肿瘤血管生成等方面有重要作用。肿瘤组织缺血缺氧通过HIF-1α介导细胞凋亡，炎症反应增加，进一步导致HIF-1α表达升高，而HIF-1α过表达可引起相关炎症因子过表达，进而加速肿瘤生长[8-9]。本研究对进展期胃癌微创根治术与常规开腹手术的近远期疗效及术后免疫功能指标的变化进行比较，以期为临床胃癌治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 经解放军309医院伦理委员会批准，选取2010年2月－2012年3月本院收治的胃癌患者90例为研究对象，其中男51例，女39例，年龄26～67(58.5±3.2)岁。患者在术前均经超声胃镜及病理证实为进展期胃癌，均行病灶切除术。纳入标准：年龄＜70岁，既往无腹部手术史，术前未接受新辅助化疗，美国麻醉医师协会(ASA)分级≤2级，Ⅳ期以下，食管下段无肿瘤侵犯。

1.2 病例分组及操作 将患者分为开腹组(n=42)和微创组(n=48)。其中，开腹组经气管插管行全身麻醉，开腹行胃癌D2根治术，淋巴结清扫，按传统方法进行。微创组经气管插管行全身麻醉，行腹腔镜辅助胃癌根治术(采用5孔法操作)，术后依据病情行淋巴结清扫。

1.3 观察指标及定义 观察和记录两组患者人口学和临床指标，包括性别、年龄、肿瘤部位、临床分期、术中出血量、进食流质时间、淋巴结清扫数目、排气时间、手术时长、住院时长及术后并发症发生情况。检测免疫功能指标，包括补体C3、C4，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和血清HIF-1α水平；检测时间为术前1d(D0)及术后第1、3、7天(D1、D3、D7)。抽取患者静脉血，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和补体C3、C4，CRP水平检测采用免疫比浊法，血清HIF-1α水平采用ELISA法(ELISA试剂盒，南京建成生物工程研究所，中国)。

1.4 随访观察 术后对患者进行随访，以出院为观察起始点，以失访或死亡作为终点。术后3年内：患者1个月行1次电话随访，3个月至医院行1次复查面访。术后3～5年：3个月行电话随访1次，6个月至医院行1次复查面访。术后5年以上：6个月行电话随访1次，1年至医院行1次复查面访。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以表示，符合正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验，符合等级资料的计数资料采用Kruskal-WallisH秩和检验；计数资料以例(n)表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 微创组与开腹组在年龄、病程等方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组患者基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with advanced gastric cancer

2.2 两组临床指标比较 两组患者均成功手术，无围术期死亡。微创组患者术中出血量、进食流质时间、排气时间优于开腹组(P＜0.05)，两组手术时间、住院时间及清扫淋巴结数目比较，差异无统计学意义(P＞0.05，表2)。

表2 两组进展期胃癌患者各项临床指标比较(±s)Tab.2 Comparison of clinical index between the two groups of patients with advanced gastric cancer (±s)

表2 两组进展期胃癌患者各项临床指标比较(±s)Tab.2 Comparison of clinical index between the two groups of patients with advanced gastric cancer (±s)

(1)P＜0.05 compared with laparoscopic group

Laparotomy group(n=42)Intraoperative bleeding (ml) 84.23±15.42 184.28±16.11(1)Liquid diet time (d) 4.5±1.1 6.5±1.9(1)Exhaust time(d) 2.1±1.3 4.5±1.6(1)Length of operation (min) 213.44±32.56 231.67±38.79 Length of hospital-stay (d) 14.4±3.1 17.3±4.6 Number of lymph nodes (n) 28.8±4.2 29.7±3.6 Item Laparoscopic group(n=48)

2.3 两组并发症发生率比较 微创组的并发症发生率为12.50%(6/48)，明显低于开腹组30.95%(13/42，P＜0.05，表3)。

表3 两组进展期胃癌患者并发症发生情况比较(例)Tab.3 Comparison of complications between the two groups of patients with advanced gastric cancer (n)

2.4 两组免疫学和炎症指标比较 开腹组相较于微创组免疫功能明显受抑。术后同一时间点比较，开腹组与微创组的补体C3、C4水平在术后D1、D3、D7的差异有统计学意义(P＜0.05)；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平在术后D7的差异有统计学意义(P＜0.05)；血清CRP、HIF-1α水平在术后D3、D7差异有统计学意义(P＜0.05，表4)。

表4 两组进展期胃癌免疫学和炎症指标比较Tab.4 Comparison of immunological and inflammation index between the two groups of patients with advanced gastric cancer

2.5 两组远期生存情况比较 对患者均随访12～66(29.5±3.2)个月，微创组的随访率为97.92%(47/48)，开腹组为95.24%(40/42)。5年存活率微创组为47.92%(23/42)，开腹组为45.24%(19/42)，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨 论

胃癌的预后与其病理分期、部位、组织类型、生物学行为以及治疗措施有关，目前对于胃癌的主要治疗方法是手术和放化疗。本研究探讨微创根治术治疗进展期胃癌的临床疗效以及对胃癌患者免疫功能及血清HIF-1α水平的影响，结果与以往研究[10-11]相似，即腹腔镜根治术治疗进展期胃癌的近期疗效较为显著。本研究中，微创组与开腹组均成功手术，无围术期死亡病例，微创组的术中出血量、进食流质时间、排气时间优于开腹组，而手术时间、住院时间及清扫淋巴结数目两组间比较差异无统计学意义。结果还显示，微创组并发症发生率明显低于开腹组，提示腹腔镜辅助胃癌根治术治疗进展期胃癌的近期疗效优于开腹手术治疗，与相关研究[12-13]的结论相似，腹腔镜手术与开腹手术治疗进展期胃癌在清扫淋巴结数量方面无差异。

此外，本研究还进行了远期随访，结果显示两组5年存活率差异无统计学意义，提示与开腹手术比较，腹腔镜辅助胃癌根治术治疗进展期胃癌的远期疗效无明显差异，安全有效。

既往有研究结果表明，免疫细胞的数量和免疫功能在胃癌患者中有所下降，尤其是晚期胃癌患者[3]，随着肿瘤体积的增加，患者体内肿瘤微环境内免疫抑制程序将进一步发生改变。在机体的抗肿瘤免疫中，适应性免疫和固有免疫均发挥着重要作用。补体广泛参与机体的免疫调节与防御，补体系统可通过多种途径引发炎症反应，介导免疫病理学损伤反应，在肿瘤免疫治疗中有重要作用[3-4]。研究表明，HIF-1α在急性损伤后的炎症反应、缺氧、血管通透性、细胞凋亡、肿瘤等病理过程起重要作用，多数肿瘤患者HIF-1α异常表达[14]。还有研究结果表明，在组织或细胞缺氧时血管内皮生长因子(VEGF)表达升高与HIF-1α有关。由于VEGF增强子内存在HIF-1α结合位点，所以缺氧一方面可抑制HIF-1α的降解，另一方面可提高HIF-1α DNA结合活性，促使HIF-1α高表达，诱导VEGF表达增加。随后，VEGF作用于血管内皮表面受体，激活缺血转导通路[15-16]。本研究进一步探讨了两组进展期胃癌患者免疫功能和炎症指标的变化，结果显示开腹组患者术后72h的免疫功能明显受抑制，而微创组免疫功能指标变化平缓，与术前比较无统计学差异。同时，开腹组患者术后CRP、HIF-1α水平明显高于微创组，提示腹腔镜手术对术后患者机体免疫抑制影响较轻，术后免疫重建时间快，说明腹腔镜手术可减轻患者围术期的炎症应激反应，提示HIF-1α可能参与了胃癌的病理生理过程，其原因可能是由于HIF-1α是机体在缺氧条件下进行应答的重要转录调控因子，而缺氧胃组织即存在HIF-1α的异常表达，从而参与胃癌的病理生理过程。同时，腹腔镜手术可减轻进展期胃癌患者术后创伤，亦有利于患者的术后恢复。

综上所述，腹腔镜辅助胃癌行微创根治术治疗进展期胃癌的近期疗效优于常规开腹手术，对患者术后免疫功能及血清HIF-1α水平影响小，远期疗效在两种手术方式间无明显差异。