天士力：中药国际化“破冰”

刘俊卿 陈少智

小小滴丸，不仅成就了企业，也为中药国际化趟出了一条路。

作为全球首个进行美国食品药品监督管理局（FDA）三期临床试验的复方中药，复方丹参滴丸正在闯出一条中药国际化的有效路径。

在中国，复方丹参治疗心脑血管病有着悠久的历史，然而受传统工艺影响，存在见效慢、质量不稳定的弊端，一直被认为是辅助用药。

上世纪90年代初，天士力控股集团有限公司（下称天士力）董事局主席闫希军通过优选的萃取技术和先进的工艺形成复方丹参的滴丸剂。正是这小小的滴丸，让天士力从一家名不见经传的“小企业”，一跃成为中药现代化、国际化的先行者。

闫希军对《财经国家周刊》记者说：“国际化是检验中药现代化的唯一标准。”走出国门，走向世界，实现中药国际化，不仅是天士力自身发展的需要，也寄托着以中医药造福人类的梦想。

寻路：中药国际化起步

复方丹参滴丸和天士力的国际化步伐，要追溯到1996年。

当年，原国家科委和中医药行政管理部门提出“中药国际化”战略，次年还提出了推进中药现代化的发展战略，在全国范围内挑选中成药，以药品身份向美国FDA申报，争取两三个中成药进入西方主流医药市场。

在此之前，从来没有中药制剂向美国FDA提出过申请，更没有获得药品资格。闫希军却做出决定，响应国家号召，将复方丹参滴丸送到美国申请FDA新药临床研究。当时天士力的前身——天使力联合制药公司是个成立仅仅2年的小厂，去美国敲FDA的门并不被人看好。

不过闫希军至今还记得时任國家科委生命科学技术发展中心负责人赵白鸽问他的一句话：走向世界困难很多，你到底敢不敢？军人出身的闫希军回答说：当兵的死都不怕。只要国家有要求，领着我们去，我就敢！

1996年，闫希军随国家中医药管理局代表团到美国考察，第一次赴美考察给闫希军留下刻骨铭心的记忆。出发前，他对中药国际化充满期待，组织员工加班加点，赶印出复方丹参滴丸的英文说明书。临行，除了几件简单的换洗衣服，他的行李箱装满复方丹参滴丸。

到美国后，闫希军才知道，因为中药在欧美国家没有获得药品身份，根据美国法律，中药只能以保健品、食品或食品补充剂的方式出现。中药分销渠道仅集中在华人开的中药铺和杂货店里，而且不允许标明功能疗效，不允许进行广告宣传，更不能进入当地主流医疗保险目录。

美国之行给了包括闫希军在内的中药企业家一记重击。几乎所有企业家带去的产品最后都只能扔掉或者带回来，闫希军带去的复方丹参滴丸还算幸运，最后通过摆地摊的方式，被几个代理商抱着试试看的态度买走。

中药国际化之路难道就此停下？回国后闫希军反思，“人家不接纳你，那是因为你不符合人家的标准。”不久，闫希军再赴美国，对照FDA审批新药上市程序和规范，找出了大量问题，向有关专家请教，并抓住一切机会向接触到的美国药学专家、官员和学者介绍中医药，就复方丹参滴丸在治疗心血管疾病中的各种问题一一作答。

在闫希军看来，几千年中药的发展传承，使中华民族深受其益，效果毋容置疑。如果运用现代科技破解古老方剂的秘密，则能够让全世界分享现代中药的文明成果。

迷路：突破之后紧跟挫折

经过艰苦的努力，1997年12月9日，美国FDA就天士力提出的复方丹参滴丸新药临床研究申请作出书面回复：复方丹参滴丸通过新药临床研究申请，可以直接进入二期、三期临床试验。尽管这不等同于最终的认证，但也意味着中药国际化迈出了重要一步。

闫希军体会到：传统中药只有运用现代科技手段，注入数字化的科技内涵，才能焕发青春，进入世界主流医药市场。

然而幸福是短暂的，通向国际市场的路依然漫长。原本以为拿到了美国FDA批件就离国际化不远了的闫希军，在二期、三期临床试验伊始就遭遇到了几乎无法克服的困难。

1998年，闫希军与北京、上海等地的知名心血管病医院进行沟通，准备在国内开展美国FDA二期临床试验，但是相关专家却给出了否定的意见，因为美国的研究方法是化学药的试验方法，和中医药的理念完全无法对应。

“但想让美国FDA接纳，只能适应对方的规则。”闫希军没死心，继续寻找相关试验的可能性，但却遭遇更大的困难。

彼时，复方丹参滴丸已经在国内药监部门获得批准上市，相关部门不能够再为美国药监机构而批准重新试验。

更为困难的是，美国FDA要求的跑平板心脏运动耐受力试验具有很高的危险性，国内不具备相应的试验条件，即便完善了设备也缺乏试验的技术体系和安全保障。如果去美国试验，以当时天士力的能力，完全没有可能。

与国内一个新药研发几千万元的费用相比，在美国FDA每一期试验更是需要巨额的资金支持，新药申报是大投入、长周期、高风险的复杂工程，前期筛选到后期上市的成功率不足2%。

闫希军表示，我国一些中药产品的美国FDA临床试验，大多在初期就知难而退了。中医药国际化道路如此曲折，成本高昂，以至于让诸多大型中药企业不敢触碰。

时间在一次次挫折中流逝。根据美国FDA的相关规定，新药申请批件有效期只有5年，无奈之下，复方丹参滴丸第一次获得的批件在2004年失效了。

此后的9年时间里，已经被批准开展二、三期临床试验的复方丹参滴丸却几乎没有了下一步的进展。中药国际化走不通和天士力“虎头蛇尾”等消息随之传出。

探路：重装上阵再出发

诸多困难并没有让闫希军打消中药国际化的念头。1997年以后，天士力开始参照美国FDA对药物要求的原则，着手建立一套符合中药特点的研究、生产、管理、质量控制标准体系，带动形成了一条集药材种植、天然药物研究、制剂生产、临床前和临床研发、市场营销于一体的现代中药产业链。

一切就绪后，2006年，天士力再度就复方丹参滴丸向美国FDA申报并获得二期、三期临床试验批件。

“与向美国FDA申报的新研制的欧美化学药不同，中成药往往是被反复证明安全、有效的药品，美国FDA对此持认可的态度，因此复方丹参滴丸无需提供临床前动物试验数据。”闫希军说。

事实上，在2006年天士力再次启动FDA二期临床试验时，这一药品在国内的销售额已经连续4年20亿元，服用人数超过600万。

2010年8月，天士力宣布复方丹参滴丸通过FDA关键的二期临床试验，复方丹参滴丸的安全性和有效性获得了充分证明。美国FDA出具的试验结果显示，志愿者服用复方丹参滴丸后，主要治疗指标跑平板试验的时间平均延长42秒，呈现出显著的统计学差异，试验证明复方丹参滴丸对于慢性稳定型心绞痛有良好的改善作用，长期服用具有治疗效果和安全性。

2016年3月，现代中药复方丹参滴丸在全球9个国家和地区的127个临床中心顺利完成美國FDA三期临床试验，成为全球首例完成FDA三期临床试验的中药复方制剂。

由于三期临床试验分布的国家和地区较多，特别是前几年乌克兰国内的战乱导致当地试验遇阻，造成可统计病人数下降，进而影响了四周临床试验统计结果，让统计结果由（p<0.05）显著变成临界显著（p=0.06），但六周结果显示效果非常理想（p<0.05）。按照美国FDA新药申报要求，两个临床试验需同时满足p<0.05。

天士力控股集团副总裁孙鹤对《财经国家周刊》记者介绍，按照FDA新药审批要求，在已完成的三期临床试验的基础上，天士力需要一个再次验证六周并且统计显著的临床试验。在美国FDA审批药物的历史上，FDA要求进行补充验证研究的例子很常见。这意味着复方丹参滴丸离正式获得美国FDA批准仅一步之遥。复方丹参滴丸将可能成为首个获得美国FDA批准的复方中成药。

筑路：搭建平台成就大药

天士力的中药国际化走过了一段艰难曲折而又坚持不懈的历程。从1996年复方丹参滴丸被推选为第一例复方中成药申报美国FDA，到2016年完成三期临床试验，天士力通过二十余年艰苦卓绝的努力，取得了中药国际化的巨大突破。

过程虽然艰辛，但它也促使天士力产品和工艺不断升级，抓住了国家推动中药走向世界的机会，从一个小药厂成长为中国的知名企业。通过这一过程，天士力从药材选育、种植，到生产设备工艺，再到剂型、包装等进行了一系列创新与突破，形成了一整套与国际接轨的技术和标准，研发出了世界独一无二的智能化高速滴丸机，实现了中药提取、冻干粉注射剂、滴丸等三个剂型全生产线的标准化、国际化、智能化。

闫希军表示，传统中药只有运用现代科技手段，注入数字化的科技内涵，才能焕发青春，进入世界主流医药市场。

在复方丹参滴丸三期临床试验启动后，天士力旗下水林佳胶囊以及穿心莲内酯滴丸也开始申报美国FDA上市批准。在天士力复方丹参滴丸国际化研究的带动下，以大平台为基础，正推动着更多中药国际化项目。

据闫希军介绍，截至目前，天士力的国际化研发项目达到13项，其中重点项目8项，主要分为面向申报美国FDA的国际化研发项目，以及面向欧盟申报的研发项目。其中，复方丹参滴丸、柴胡滴丸、芪参益气滴丸、藿香正气滴丸、穿心莲内酯滴丸、水飞蓟宾胶囊已经注册批准成为加拿大天然健康品。

与此同时，天士力正在以自身国际化研发实践推动更多中药企业和产品开展国际化研发。在国家中医药管理局指导下，依托国家重大新药创制专项的支持，以天士力为主，由12家企业、6家科研院所联合，以市场化模式，搭建中药国际化科研平台——中医药世界联盟，以期形成中药国际化的集团军。目前，已有7家单位8个产品依托联盟的力量进入国际研究和申报。