数据挖掘算法在中药研究中的应用

吴地尧 章新友 甘宇汾 于思婷

中图分类号 R28 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）19-2717-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.28

摘 要 目的：为数据挖掘算法在中药研究中的进一步应用提供参考。方法：以“中药”“Apriori”“FP-growth”“层次聚类”“熵聚类”“决策树”“随机森林”“贝叶斯”“支持向量机”“人工神经网络”“logistic回归”“线性回归”等为关键词，组合查询2000年1月-2018年5月发表于中国知网、万方数据、维普网相关文献，对数据挖掘算法在中药研究各子领域中的应用现状进行综述。结果：共检索到相关有效文献573篇。数据挖掘算法较常应用在方剂配伍规律、药物分析、中药药性研究、制剂工艺研究等中药研究子领域，但在医案研究、谱效关系、量化诊断标准等子领域的应用较少。在各子领域中，以在方剂配伍规律研究中运用的数据挖掘算法种类最多，包括Apriori、FP-growth、层次聚类、熵聚类、决策树、人工神经网络、贝叶斯分类、logistic回归等，并以人工神经网络和支持向量机两种数据挖掘算法在中药研究各子领域中应用最广。结论：数据挖掘算法在中药研究各子领域中应用广泛，可为中药现代化研究提供有力的技术支持。

关键词 数据挖掘算法；中药研究；方剂配伍规律；药物分析；子领域

伴随着中药领域数据的暴涨[1]，中药数据挖掘应运而生。中药数据挖掘是在中医药理理论指导下，对中药新药、中药组方规律、作用机制、有效成分和组效关系等多个方面进行深入挖掘的研究[2]。数据挖掘算法是根据数据的需要，创建数据挖掘模型的一系列探索和计算的方法。探讨数据挖掘算法在中药研究中的应用现状既可以直观地阐述中药研究领域中各数据挖掘算法的使用现状，也能更详尽地了解数据挖掘算法应用的特点及领域，拓展数据挖掘算法在中药研究中的应用，为各算法的深入研究提供参考和借鉴。

以数据挖掘任务为分类依据，对常用数据挖掘算法进行逐个统计和应用分析，数据挖掘能完成的任务总体可概括为两类——描述性任务和预测性任务[2]。描述性任务即刻画目标数据中数据的一般性质；预测性任务即在当前数据上进行归纳从而做出预测。这两类任务可划分为六类：特征化与区分、关联规则分析、分类分析、回归分析、聚类分析、离群点检测分析[3]。由于特征化与区分任务主要用于建立数据库及数据预处理，离群点检测任务大部分是由聚类分析方法完成[2]，故在本文不对这两种任务做详细介绍。完成中药数据挖掘任务常用数据挖掘算法见图1。

在本研究中，笔者以“中药”“Apriori”“FP-growth”“層次聚类”“熵聚类”“决策树”“随机森林”“贝叶斯”“支持向量机”“人工神经网络”“logistic回归”“线性回归”等为关键词，组合查询中国知网、万方数据、维普网等数据库中于2000年1月-2018年5月期间发表的数据挖掘算法在中药研究领域应用的相关有效文献，其中检索的算法名称根据Data mining：concepts and techniques（第3版）一书以及相关文献[3-5]总结得出。以数据挖掘算法分类建立11个文献库，再将单个文献库里的文献按照数据挖掘算法应用的中药研究子领域进行分类（该算法应用于中药研究同一领域的文献超过2篇及以上的，则可归入某子领域中，若同一领域只有1篇文献的则不单独分类讨论，合并归类在“其他”项里）。由于部分文献涉及到2个以上的挖掘算法，如一篇文献同时运用到决策树和随机森林两种算法，则该文献既归类到决策树文献库中，也归类到随机森林文献库中。最后，笔者根据检索的文献结果，按照算法应用的中药研究子领域进行分类，然后结合各算法的特点，综合探讨完成关联规则分析、分类分析、回归分析、聚类分析四类任务的常用数据挖掘算法在中药研究中的应用现状。

1 文献检索结果

共检索到相关有效文献573篇，纳入到11个文献库中，数据挖掘算法有效文献检索结果详见表1。

2 中药研究子领域分类及运用的数据挖掘算法

中药研究子领域有方剂配伍规律、药物分析、中药药性研究等，其具体分类详见表2。

由表2可知，数据挖掘算法主要应用在方剂配伍规律、药物分析、中药药性研究等中药研究子领域，在医案研究、谱效关系、量化诊断标准等子领域的应用较少。在方剂配伍规律的研究中运用到的数据挖掘算法种类最多，人工神经网络和支持向量机算法应用的范围最广，适用于多个中药研究子领域。

3 应用于中药研究各子领域中的数据挖掘算法

3.1 关联规则分析

关联规则分析主要用于发现隐藏在大型数据集中有意义的联系。其主要包含两个阶段：第一阶段是从数据集中找出所有的频繁项集，第二阶段是由频繁项集产生关联规则[3]。在中药研究领域，完成关联规则分析任务常用的算法有Apriori算法、FP-growth算法。

3.1.1 Apriori算法 Apriori算法是发现频繁项集的常用基本算法，该算法使用逐层搜索的迭代方法扫描数据库，收集满足最小支持度的项，找出频繁项集，并直接产生强关联规则[3]。由检索的39篇相关文献可知，Apriori算法主要应用于方剂配伍规律、医案研究、中药药性研究等几个研究子领域。（1）方剂配伍规律研究。如针对某具体疾病收集临床常用处方、名医名方或经典古方，经规范化处理后建立数据库，利用Apriori算法挖掘出数据库中的核心药对、高频药物组合，结合药物功效特点，在中医理论指导下阐述组方配伍规律，其分析结果对临床用药或者新药开发均有重要的指导意义[6]。（2）医案研究。如利用Apriori算法对典型病例的中医医案中的理法方药进行关联规则挖掘，为中医临床治疗、中医药教学及中成药的研制提供参考[7]。（3）中药药性研究。如利用Apriori算法挖掘出药性与功效间的有机联系，用现代科学理论阐释中药药性理论，促进中药现代化发展[8]。

3.1.2 FP-growth算法 FP-growth算法是Apriori算法的优化处理，其解决了Apriori算法在运行过程中会产生大量候选集的问题[3]，且在大规模方剂数据集筛查挖掘中具有较强的泛化性和“鲁棒性”[9]，更适合用于大样本的方剂数据库挖掘。

由检索的14篇相关文献可知，FP-growth算法主要运用于药房调剂研究、方剂配伍规律研究。（1）药房调剂研究。如利用FP-growth算法统计常见的合并发放的药物、小包装中药饮片的使用原则以及优化药物仓位配置管理，从而提高药房调剂处方的效率及准确度[10]。（2）方剂配伍规律研究。如利用FP-growth算法挖掘数据集中的频繁项集，从而找出方剂库中的核心药对、高频药物组合，从科学的角度阐明方剂配伍规律[11]。

3.2 聚类分析

聚类分析是把数据集划分成若干子数据集的过程，使得数据集中的对象彼此相似，且区别于其他数据集中的对象。聚类分析主要包括划分聚类、层次聚类、基于密度的聚类分析、基于网格的聚类分析[3]、复杂系统熵聚类[12]。由于划分聚类、基于密度的聚类分析、基于网格的聚类分析的应用报道较少，因此本文着重探讨复杂系统熵聚类及层次聚类的应用。

3.2.1 复杂系统熵聚类 复杂系统熵聚类是基于香农提出的信息熵理论，通过计算某变量与其他变量间的关联度系数来判断变量之间是否相关[12]。该算法也是一种非监督的模式发现算法，通过计算熵值来完成聚类任务，特别适合具有高度离散性的中药方剂数据。由检索的113篇相关文献可知，复杂系统熵聚类主要运用中医传承辅助平台软件进行挖掘分析，利用复杂系统熵聚类的算法挖掘方剂核心组合，分析方剂配伍规律，也可作为发现中药新药处方的挖掘工具[13]。

3.2.2 层次聚类 层次聚类即把数据划分成不同层次上的组群。由检索的28篇相关文献可知，层次聚类算法主要运用于方剂配伍规律、药物分析、专利研究等几个中药研究子领域。（1）方剂配伍规律。如利用层次聚类算法可形成单一病证以及单一方剂下的药物组合，或者根据性味形成聚类，在此基础上继续进行关联规则分析挖掘药物的核心组合[14]。（2）药物分析。如利用层次聚类方法可对中药的多种活性成分或者分子骨架进行合理分类，分析化学成分的远近亲疏关系[15]。（3）专利研究。如利用层次聚类方法可揭示中药复方专利发展的规律及专利如何驱动行业发展的内在因素[16]。

3.3 分类分析

分类分析是一种重要的预测数据的分析形式，包括两个阶段：构建模型的学习阶段和将构建的模型用于预测数据特性的分类阶段[3]。完成分类分析任务的常用算法有决策树、贝叶斯分类、随机森林、支持向量机和人工神经网络。

3.3.1 决策树 决策树是一种类似流程图的树结构，在已知各种情况发生概率的基础上，通过构成决策树来求取净现值的期望值≥0的概率，评价项目风险，判断可行性进行决策分析[3]。由检索的44篇相关文献可知，决策树算法主要应用于中药药性研究、中药安全性评价、药物疗效评价、药物分析和方剂配伍规律等几个中药研究子领域。（1）中药药性研究。如总结已知药物的性效规律后，再利用决策树算法来预测未知或缺失的药性，或利用决策树研究药性规律、性效关系[17]。（2）中药安全性评价。如将流行病学指标、用药相关因素或者中药化学成分等作为决策树分析的变量，用于预测不良反应发生的概率或者药物是否有脏器毒性[18]。（3）药物疗效评价。如以患者中医四诊信息和疾病诊查指标为基础，利用决策树模型探索临床检测指标、疾病信息与诊疗效果间的关系，可为临床治疗提供参考[19-20]。（4）药物分析。如利用决策树建立挖掘模型，预测对指纹图谱评价或定量分析影响较大的特征参数，或者利用决策树建立指纹图谱的多维多息特征的数字化评价系统，从而指导优化试验操作条件，提高药物分析结果的准确性[21]。

3.3.2 随机森林 随机森林是利用“多棵树”对样本进行训练并预测的一种分类器，其基本单元为决策树。从直观角度来解释，每棵决策树为一个分类器，针对输入的样本给出相应的分类选择，并进行投票。随机森林集成所有的分类投票结果，将投票次数最多的类别指定为最终的输出结果[22]。由检索的22篇相关文献可知，随机森林算法主要应用于药物靶点预测、药物分析、中药药性研究和中药安全性评价等几个中药研究子领域。（1）药物靶点预测。如利用一系列蛋白质数据库建立药物成分-靶点的随机森林模型，用于预测和识别中药有效成分的作用靶点，该法相比传统的药理试验方法，模型识别不仅效率高且操作简便[23]。（2）药物分析、中药药性研究、中药安全性评价。这3个子领域的随机森林应用过程皆与决策树类似[24-26]。但随机森林建立的模型泛化能力更强，实用性更高[27]。

3.3.3 贝叶斯分类 贝叶斯分类是基于贝叶斯定理的一种统计学分类方法，即将给出的待分类项，利用贝叶斯定理求解此項在不同类别中出现的概率，将概率最大的项定义为此待分类项所属的类别[3]。由检索的34篇相关文献可知，贝叶斯分类算法主要应用于中药药性研究、方剂配伍规律、中药功效研究、药物疗效评价、药物成本-效果评价等几个中药研究子领域。（1）中药药性研究。如将收集的临床药理数据、生理生化指标、基原要素等药物相关信息作为网络节点（也称变量）来建立网络拓扑图和条件概率表，以此预测中药或其组分的四气五味以及功效[28]。（2）方剂配伍规律。如收集方剂、证候、药味的出现次数、有效率等关键数据并进行统计，然后建立贝叶斯分类预测药物疗效，或是与其他算法结合研究方剂组方规律，分析“病-证-方-药”的关系[29]。（3）中药功效研究。如将收集的药理药效相关指标，建立贝叶斯模型来预测中药及组分的功效[30]。（4）药物疗效评价。如在贝叶斯理论基础上建立网状Meta分析，收集药物基本功效、适应证、安全性、评价现状等指标，对药物疗效、安全性进行复杂的综合比较分析[31]。（5）药物成本-效果评价。如在药物经济学理论的基础上设计贝叶斯混合处理比较法，为临床合理用药提供决策依据，并为药物经济学评价提供方法上的参考[32]。

3.3.4 支持向量机 支持向量机是一种二分类模型，旨在从样本中找到一个支持向量，构建出最好的分类超平面对样本进行分割，以实现分割间隔最大化[33]。由检索的87篇相关文献可知，支持向量机算法主要应用于药物分析、制剂工艺研究、中药药性研究、中药鉴定、中药活性成分研究、中药安全性评价、中药功效研究等几个中药研究子领域。（1）药物分析。如利用支持向量机与红外光谱结合建立快速药物检测模型，为产品质量的实时监测与质量控制提供新方法[34]。（2）制剂工艺研究。如利用支持向量机为药物提取时间、溶剂量、提取率等制剂条件建立预测模型，从而得到最优工艺参数[35]。（3）中药药性研究。如以元素或化学成分的含量统计结果作为药性分类的特征指标，利用支持向量机建立药性识别模型，从而深入阐明药性的内在机理[36]。（4）中药鉴定。如将支持向量机与光谱技术结合，对中药进行无损快速鉴别，提高了中药鉴别的速率[37]。（5）中药活性成分研究。如利用支持向量机构建化学成分与药效关系，建立组效关系模型，从而准确地预测化合物的活性，所得结果对新药的深入研究具有极其重要的意义[38]。（6）中药安全性研究。如基于毒性标志物或相关物理化学性质建立毒性判别的支持向量机模型，可为中药安全性的研究提供新的方法[39]。（7）中药功效研究。如利用支持向量机建立功效分类模型，对不同的复方组合进行药效预测，可为中药复方的二次开发提供参考[40]。

3.3.5 人工神经网络 人工神经网络是根据生物学中神经网络的基本原理，以网络拓扑知识为理论基础，模拟人脑的神经系统对复杂信息处理机制的一种数学模型[41]。由检索的129篇相关文献可知，人工神经网络主要应用于方剂配伍规律、药物分析、制剂工艺研究、中药功效研究、中药鉴定、中药药性研究、中药活性成分研究等几个中药研究子领域。（1）方剂配伍规律。如利用人工神经网络将不同配比的药方与药效指标建立关联预测，优选出最佳疗效的组分配比药方[42]。（2）药物分析。如利用人工神经网络或与红外光谱结合建立快速药物检测模型，为产品质量的实时监测与质量控制提供新方法[43]。（3）制剂工艺研究。如以药物提取时间、溶剂量、提取率等制剂条件为基础，建立预测模型，利用人工神经网络优化工艺参数[44]。（4）中药功效研究。如将收集的化合物、药性、药理作用等指标，利用人工神经网络对新化合物或未知成分的功效进行预测分类[45]。（5）中药药性研究。如将收集的药物相关信息，利用人工神经网络建立药性识别模型从而实现对未知药物药性的预测[46]。（6）中药鉴定。如将人工神经网络与光谱技术结合，实现对中药的快速鉴别[47]。（7）中药活性成分研究。如利用人工神经网络构建化学成分与药效关系模型，从而准确预测化合物的活性，促进新药的发展[48]。在药物分析、中药药性研究等几个研究子领域中，人工神经网络的运用方法、步骤、目的均和支持向量机类似。综合两种算法的特点可知，分析结果输出为多分类的研究适合采用人工神经网络算法来解决，而多变量小样本的二分类研究适合采用支持向量机算法解决。

3.4 回归分析

分类和回归是预测问题的两种主要类型，其区别在于输出变量类型的不同。分类是定性输出，用于预测离散变量；回归是定量输出，用于预测连续变量。用于完成回归任务的常用算法有线性回归、logistic回归。

3.4.1 线性回归 线性回归是利用数理统计中回归分析，来确定两种或两种以上变量间相互依赖的定量关系的一种统计分析方法。由检索的46篇相关文献可知，线性回归算法主要应用于药物分析、谱效关系、药物剂量研究等几个中药研究子领域。（1）药物分析。如利用回归算法建立回归方程获得相关系数和线形图，从而反映药物浓度与仪器响应值的关系，主要用于验证分析方法学的准确性[49]。（2）谱效关系。如利用回归算法研究指纹图谱中所含信息与药效之间的关系，揭示其相关性[50-51]。（3）药物剂量研究。如利用回归算法优化处方中每味药物的剂量配比而剂量研究是处方配伍研究中的重要内容[52]。

3.4.2 logistic回归 与线性回归不同，logistic回归的因变量是分类变量（二分类或者多分类），其主要用来解决分类问题[3]。由检索的51篇相关文献可知，logistic回归算法主要应用于方剂配伍规律、药物安全性评价、药物疗效评价、量化诊断标准等几个中药研究子领域。（1）方剂配伍规律。如文献中的研究大多是利用logistic回归算法对疾病分型用药建立模型，或是统计药物性味归经等因素建立多元回归模型，为医师用药提供参考依据[53]。（2）中药安全性评价。如利用logistic回归算法分析中药诱发不良反应或毒性的相关因素及发生规律，促进临床合理用药[54]。（3）药物疗效评价。如利用logistic回歸分析影响疗效、并发证或是依从性的相关因素[55]。（4）量化诊断标准。如统计患者的中西医临床指标、生理相关因素，再利用logistic回归分析建立疾病证型分类模型用于疾病的预测[56]。

4 讨论

通过分析研究发现，在中药研究领域，数据挖掘算法的运用种类较多，研究范围涵盖方剂配伍规律、药物分析等十几个研究子领域。尤其在方剂配伍规律分析中，挖掘算法的运用相当成熟，已形成标准模式化操作，且邹锦等[57]和董俊龙[58]的研究也报道运用多种算法相结合对方剂配伍规律进行深入挖掘，促进了中药新处方的发现，为新药研发提供了新的手段。在药物剂量研究、中药活性成分研究、药物疗效评价等几个子领域中，数据挖掘算法也逐步开展，但相关应用报道较少，一般更倾向于用传统的临床试验或是药物试验作为研究分析手段。但是，仅靠烦琐复杂的试验去解决问题不仅耗材、耗力、效率低，且试验得出的大量数据也无法得到有效处理。笔者建议将数据挖掘方法与传统试验相结合，用人工智能算法得出的结果指导药物试验，从而减少不必要的损耗或者避免处理繁冗的数据。

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（收稿日期：2018-04-16 修回日期：2018-07-05）

（编辑：唐晓莲）