利妥昔单抗注射液相关性肺炎的Meta分析

白浩 孙朴 陈霞

中图分类号 R969.3；R563.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）04-0547-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.28

摘 要 目的：系统评价利妥昔单抗与肺炎发生的相关性，为临床提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网和万方等数据库，收集随机对照试验、半随机对照试验及临床对照试验等，检索时限均为建库起至2017年3月。筛选文献、提取资料并参照《Cochrane干预措施系统评价手册》（5.3版）进行文献质量评定和偏倚风险分析，采用Rev Man 5.3软件对两组患者的肺炎发生率进行Meta分析。结果：最终纳入16篇文献，共14个RCT，涉及1 386例患者。Meta分析结果示，观察组患者利妥昔单抗致肺炎的发生率略低于对照组，但差异无统计学意义[OR=1.19，95%CI（0.75， 1.91），Z=0.74， P=0.46]。按样本量大小、是否多中心和干预剂量等进行亚组分析，结果均显示两组患者利妥昔单抗致肺炎的发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：观察组与对照组患者肺炎发生率无显著性差异，利妥昔单抗与肺炎的发生并不相关。由于受纳入研究的方法学限制，许多高质量长期随访研究并未纳入，今后仍有待大样本、高质量的临床研究进一步验证。

关键词 利妥昔单抗；肺炎；Meta分析；随机对照试验

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the relationship between rituximab and the occurence of pneumonia， and to provide evidenle-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， Web of Science， CBM， CNKI， Wanfang database and other database， RCTs， quasi-RCTs， controlled clinical trials were searched from inception to Mar. 2017. After literature screening， data extraction， literature quality evaluation and analysis of bias risk referring to Cochrane Intervention Measure System Evaluation Manual （5.3 edition）， Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. RESULTS： A total of 16 literatures were finally included， consisting of 14 RCTs and 1 386 patients. The results of Meta-analysis showed that the incidence of rituximab associated pneumonia in observation group was lower than control group， but without statistical significance [OR=1.19，95%CI （0.75， 1.91），Z=0.74，P=0.46]. Subgroup analysis was conducted according to sample size， multiple-center， intervention dose， there was no statistical significance in the incidence of rituximab-associated pneumonia between 2 groups（P>0.05）. CONCLUSIONS： There was no significant difference in the incidence of pneumonia between observation group and control group， rituximab is not associated with the occurrence of pneumonia. Due to methodology limit of included studies， most of high quality long-term follow-up studies have not been included. Large-scale and high quality clinical studies are required for further valuation.

KEYWORDS Rituximab； Pneumonia； Meta-analysis； Randomized controlled trials

肺炎是發生于终末气道、肺泡和肺间质的炎症，临床主要症状为发热、咳嗽、咳痰、痰中带血，可伴胸痛或呼吸困难等，由细菌、病毒、真菌、寄生虫等致病微生物以及放射线、吸入性异物等理化因素引起[1]。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，启动介导B细胞溶解的免疫反应，属于蛋白制品生物制剂。美国FDA批准的适应证有：非霍奇金淋巴瘤（单用或联合其他化疗药物），慢性淋巴细胞白血病，风湿性关节炎（与甲氨蝶呤联用治疗中度或重度成年风湿性关节炎），与糖皮质激素联用治疗肉芽肿血管炎、韦格纳肉芽肿（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）[2]。该药于2006年在我国上市，说明书中关于不良反应的描述有非输注相关性肺浸润和间质性肺炎等[3]。近年来，也多有应用利妥昔单抗后出现肺炎相关症状的报道[4]。因此，本研究运用Meta分析方法，对利妥昔单抗与肺炎发生的相关性进行系统评价，以期为临床合理用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）、半随机对照试验（q-RCTs）、临床对照试验（CCT）、回顾性分析等。

1.1.2 研究对象 单独或联用利妥昔单抗注射液的患者，其原患疾病包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、风湿性关节炎、GPA。研究过程发生肺炎相关事件包括但不限于肺炎、间质性肺炎、下呼吸道感染和肺部感染。患者年龄、性别不限。

1.1.3 干预措施 观察组为含利妥昔单抗的治疗方案。

1.1.4 结局指标 是否出现肺炎相关临床表现，以发生率描述。

1.1.5 排除标准 未说明应用利妥昔单抗前是否出现相关肺炎症状患者的研究、非临床研究（动物实验）、综述、二次研究、单纯描述性研究及无对照药物组研究，重复发表文献，采用自身对照的研究，原始研究数据不能运用、联系原文作者也不能获得有效数据的文献等。

1.2 检索策略

計算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网和万方等数据库，同时辅以手工检索并追溯纳入文献的参考文献。检索时间范围为建库起至2017年3月。检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据各数据库特点对检索式进行调整。中文检索词包括“利妥昔单抗”“随机对照试验”“半随机对照试验”“临床对照试验”“安全性评价”“不良反应”“不良事件”“肺炎”等；英文检索词包括“Rituximab”“Randomized controlled trials”“Quasi-randomized controlled trials”“Controlled clinical trial”“Safety evaluation”“Adverse reaction”“Adverse event”“Pneumonia”“Lung disease”等。语种限定为中文和英文。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由两位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧，则讨论解决或交由第三方协助裁定。文献质量评定参照《Cochrane干预措施系统评价手册（5.3版）》推荐的偏倚风险评估工具（the Cochrane collaborations tool for assessingrisk of bias），评价条目包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③盲法；④ 结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。偏倚风险级别分3类：①低偏倚风险；②偏倚风险不确定；③高偏倚风险[5]。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。“肺炎发生率”采用比值比（OR）表示，置信区间（CI）以95%CI表示，计算方法为Mantol-Hanszel（M-H）法。各研究间统计学异质性判断采用χ2检验，检验水平设定为α=0.1。若研究间异质性可接受（P>0.10，I 2<50%），采用固定效应模型进行合并分析，分析结果以森林图表示；若P≤0.10和/或I 2≥50%，提示各研究结果间存在明显的异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。系统发表偏倚采用倒漏斗图检验，分析结果稳定性采用敏感性分析考察。观察组和对照组肺炎发生率的比较采用Z检验[5]。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得1 690篇文献，其中英文文献846篇，中文文献844篇，经筛选后最终纳入16篇文献[6-21]，共涉及1 386例患者。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本信息和质量评价

纳入研究的基本信息见表1，其方法学质量评价结果见表2。本研究共纳入文献16篇，均为独立研究。13项研究[6-9，12-20]在国外开展实施，3项[10-11，21]在国内开展实施；其中14项[6，8-10，12-21]为RCT。各研究均对研究对象的基线资料、干预措施、用药周期和随访时间进行了描述，所有研究的基线水平（对照组和观察组患者的年龄、性别、基础疾病种类等）无显著性差异，组间均衡性较好。所有研究均报告了对照组和观察组的肺炎发生情况和例数。纳入文献中，6篇文献[6，8-9，13，17，21]为多中心RCT，采用随机数字表法；其余文献仅有随机字样，并未说明具体方法。5篇文献[6，8，18-20]具体说明分配方案隐藏方法及双盲试验方法，其余文献均无分配方案隐藏的说明。15篇文献[6-10，12-21]偏倚风险级别为低偏倚，1篇国内文献[11]为偏倚风险不确定。

2.3 Meta分析结果

本研究比较了16篇研究观察组与对照组患者肺炎发生率的差异性。为了能够深入分析利妥昔单抗与肺炎发生的相关性，本研究还针对纳入研究的样本量、纳入研究类型、利妥昔单抗干预剂量进行了亚组分析。

2.3.1 肺炎发生率 观察组与对照组患者的肺炎发生率均值分别为5.42%与5.56%，各研究间无统计学异质性（χ2=4.65，P=0.97，I 2=0），采用固定效应模型进行合并分析，结果见图2。结果显示，两组患者的肺炎发生率比较，差异无统计学意义[OR=1.19，95%CI（0.75， 1.91），Z=0.74， P=0.46]。

2.3.2 单组样本量>20例的研究 本研究共纳入10项[7，9-11，13-14，16-17，20-21]研究，其中观察组与对照组患者的肺炎发生率平均值分别为5.14%与5.90%，各研究间无统计学异质性（χ2=3.07，P=0.88，I 2=0），采用固定效应模型合并分析，结果见图3。结果显示，两组患者的肺炎发生率比较，差异无统计学意义[OR=1.07，95%CI（0.64， 1.78），Z=0.24， P=0.81]。

2.3.3 多中心RCT研究 共纳入6项[6，8-9，13，17，21]多中心RCT研究，其中观察组与对照组患者的肺炎发生率平均值分别为11.37%与10.42%，各研究间无统计学异质性（χ2=2.97，P=0.71，I 2=0），采用固定效应模型进行合并分析，结果见图4。结果显示，两组患者的肺炎发生率比较，差异无统计学意义[OR=1.10，95%CI（0.63， 1.91），Z=0.32， P=0.75]。

2.3.4 干预剂量为1 000 mg的研究 纳入利妥昔单抗注射液干预剂量为1 000 mg的研究共7项[6-7，12，16，18-20]，其中观察组与对照组患者的肺炎发生率平均值分别为3.05%与2.72%，各研究间无统计学异质性（χ2=1.73，P=0.88，I 2=0），采用固定效应模型进行合并分析，结果见图5。结果显示，两组患者的肺炎发生率比较，差异无统计学意义[OR=1.50，95%CI（0.61， 3.71），Z=0.87， P=0.38]。

2.3.5 干預剂量为375 mg/m2的研究 纳入利妥昔单抗注射液干预剂量为375 mg/m2的研究共9项[8-11，13-15，17，21]，其中观察组与对照组患者的肺炎发生率平均值分别为8.33%与7.61%，各研究间无统计学异质性（χ2=2.71，P=0.84，I 2=0），采用固定效应模型进行合并分析，结果见图6。结果显示，两组患者的肺炎发生率比较，差异无统计学意义[OR=1.09，95%CI（0.63， 1.90），Z=0.32， P=0.75]。

2.4 发表偏倚分析

根据肺炎发生率Meta分析的数据，以各研究的OR值为横坐标、OR的对数值为纵坐标绘制倒漏斗图，详见图7。由图7可见，以合并OR值为中心，样本主要分布于漏斗图下部且分布基本对称，表明本研究所纳入的文献发表偏倚风险较低。

3 讨论

利妥昔单抗在体内可特异性地与B淋巴细胞上CD20结合，通过补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用以及诱导肿瘤细胞凋亡、化疗增敏等多种途径杀伤B细胞[22]。利妥昔单抗诱导肺炎发生的机制十分复杂。几项临床研究证明，在利妥昔单抗灌注后会出现淋巴细胞迅速溶菌、补体激活和肿瘤坏死因子α（TNF-α）释放等[23-24]。而TNF-α是诱导肺炎发生的主要因素，其通过激活细胞因子、炎症介质和血管生成素来产生多种促炎效应[25-26]。早期研究报告显示，利妥昔单抗诱导肺炎的概率只有0.01～0.03%[27]；然而上市后的案例报道中，利妥昔单抗引发肺炎的概率从3.7%上升至10.0%[27-28]。为进一步探讨利妥昔单抗与肺炎发生的相关性，本研究纳入应用利妥昔单抗的16篇临床研究，对其相关性进行Meta分析。本次研究纳入文献多数偏倚风险为低偏倚等级，仅有1篇中文文献[11]未对分配方案、结果完整性和选择性研究报告结果作详细描述，其偏倚风险不确定；倒漏斗图呈对称分布，提示本研究纳入文献的发表偏倚小，本研究可信度较高。

本研究发现，整体肺炎发生率分析和单组样本量>20例的亚组分析结果显示，观察组患者肺炎发生率略低于对照组；而多中心RCT研究、干预剂量为1 000 mg和干预剂量为375 mg/m2等亚组分析结果显示，观察组患者肺炎发生率略高于对照组。经Meta分析结果显示，所有研究95%CI的线条横跨无效竖线，表明观察组患者肺炎发生率与对照组比较，差异均无统计学意义。仅目前研究看来，利妥昔单抗与肺炎的发生并不相关。但是由于受方法学限制，大量长期随访研究并未纳入本次研究中[29-31]；另外，利妥昔单抗引起的肺炎经常合并有呼吸道感染，两者之间存在相似的症状和体征，因此很难准确判断肺炎与药物的关系，故仍有待大样本、高质量的临床研究进一步验证。

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（收稿日期：2017-11-20 修回日期：2017-12-22）

（編辑：孙 冰）