全球现有儿童特发性血小板减少性紫癜指南的循证评价

归舸 蒋璐灿 张伶俐 曾力楠 张扬

中圖分类号 R967；R554+.6 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）04-0541-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.27

摘 要 目的：系统评价全球现有儿童特发性血小板减少性紫癜（ITP）药物治疗的循证指南，为我国儿童ITP临床诊治及指南制定提供循证证据。方法：计算机检索PubMed、Embase、National Guideline Clearinghouse、Guidelines International Network、TRIP指南数据库、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库等，纳入含有儿童ITP的循证治疗指南，采用指南研究与评价工具（第2版）（AGREEⅡ）工具评价指南的质量，分析并比较各指南推荐的异同。结果：共纳入儿童ITP循证指南7篇，其中美国2篇、意大利2篇、英国2篇、马来西亚1篇。7篇指南总体质量不高，6篇为B级推荐，1篇为C级推荐，且仅1篇为GRADE循证指南。纳入指南在AGREEⅡ各领域得分高低依次为：范围和目的、清晰性、制定的严谨性、参与人员、应用性、编辑的独立性。7篇指南主要推荐用药为：糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、抗 D-免疫球蛋白，部分指南推荐血小板、利妥昔单抗及联合用药方案。结论：纳入的儿童ITP循证指南用药证据质量低，整体质量有待提高；我国尚无儿童ITP循证指南，建议以AGREEⅡ条目为参考标准，制定适应我国ITP患儿的高质量循证指南。

关键词 儿童特发性血小板减少性紫癜；儿童；指南；循证评价；指南研究与评价工具（第2版）

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate evidence-based guidelines of current global pediatric idiopathic thrombocytopenic purpura （ITP） drug therapy， and to provide evidence-based reference for pediatric ITP diagnosis and treatment， the formulation of guideline in China. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， National Guideline Clearinghouse， Guidelines International Network， TRIP medical database， CBM， CJFD， VIP and WANFANG DATA， etc.， the evidence-based treatment guideline involving pediatric ITP were included， and methodological quality of the guideline was evaluated by using AGREEⅡtool. The similarities and differences of the guidelines were analyzed and compared. RESULTS： A total of 7 pediatric ITP evidence-based guidelines were included， among which 2 came from US， 2 came from Italy， 2 came from British and another one came from Malaysia. The quality of 7 guidelines were not good， among which 6 guidelines were recommended as grade B and 1 guideline was recommended as grade C； only one GRADE evidence-based guideline was found. The score of included guideline in the field of AGREEⅡwas in descending order as scope and purpose， clarity， rigor of development， stakeholder involvement， applicability， editorial independence. The main recommended drugs of these guidelines were： glucocorticoids， intravenous immunoglobulin， anti-D-immunoglobulin， while some guidelines recommend platelet， rituximab and combined medication. CONCLUSIONS： The quality of evidence-based guidelines of ITP for children is in low level and should be improved. There is no evidence-based guideline of ITP for children in China. It is suggested to develop high quality evidence-based guideline for ITP children in China based on AGREEⅡ items.

KEYWORDS Pediatric idiopathic thrombocytopenic purpura； Children； Guideline； Evidence-based evaluation； AGREEⅡ

特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP），又称免疫性血小板减少性紫癜（Immune thrombocytopenic purpura，ITP），是一种免疫系统介导的疾病。发病时，患者自身抗体与血小板抗原结合，导致血小板在未成熟时即被网状内皮系统破坏[1-2]。该病以短时性或持续性血小板减少为特征，血小板减少量决定了ITP的出血风险[3]。ITP是儿童最常见的出血性疾病，平均发病率为每年1.9/105～2.6/105，常為良性自限性疾病[4]。儿童急性ITP大部分预后良好，但其中23.1%～47.3%的ITP患儿病程超过6个月，可发展为慢性ITP[5]。爆发性黏膜出血与颅内出血（Intracranial hemorrhage，ICH） 是ITP最致命的危险因素，血小板计数<20×109 L-1时最易发生严重出血[6]。因此，增加血小板计数、防止出血为ITP治疗的主要目的。

ITP患儿严重出血风险虽较小，临床上防治出血的治疗方案却备受争议[7-8]。目前，全球关于儿童ITP的诊断与治疗已有一定数量的指南，但各指南质量参差不齐，基于研讨会和专家共识的指南证据良莠不齐，其质量无法得到保障，缺乏高质量的指南指导临床用药；且国内也未有儿童ITP治疗的循证指南[9]。为此，本研究提取全球现有儿童ITP循证指南中的药物治疗推荐意见，采用指南研究与评价工具（第2版）（Appraisal of guidelines research & evaluationⅡ，AGREEⅡ）评价证据质量和推荐强度，为临床用药及指南制定提供参考，也为我国儿童ITP治疗指南的制定提供方法学参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：循证指南，即有系统检索文献过程，并有评价证据质量和/或推荐意见强度过程；②疾病类型：ITP；③研究对象：0～18岁儿童；④干预措施：药物治疗；⑤语种：中文和英文。

1.1.2 排除标准 ①同一机构制定的相同疾病的旧版本指南；②指南的综述等，非原始指南；③ITP作为并发疾病的指南；④指南翻译而非原始指南。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）、National Guideline Clearinghouse（NGC）、Guidelines International Network（GIN）、TRIP指南数据库、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库等，检索时限均为各数据库建库起至2016年12 月。补充检索查看已检索到的指南或其他研究文献的参考文献。中文检索词：“特异性血小板减少性紫癜”“指南”，英文检索词：“Idiopathic thrombocytopenic purpura”“Guideline”。

1.3 文献筛选与资料提取

由两位研究者按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，并交叉核对。若遇分歧，则交由第三方裁决。提取内容包括：基本信息（指南题目、发表年份、发表国家/机构、适用人群、证据质量标准、参考文献数目）、治疗目标、推荐意见、用药方案、治疗评估等相关信息。

1.4 指南质量评价

采用AGREEⅡ[10-11]评价指南质量，由5位评价员完成。AGREEⅡ评价内容包括6个领域（范围和目的、参与人员、制定的严谨性、清晰性、应用性、编辑的独立性），合计23个条目。根据指南各领域得分，由评价员对指南总体质量进行评估，并对是否推荐该指南作出最终判断。指南的推荐强度分为3级——A级（推荐）：6个领域得分均≥60%，可不更改直接推荐；B级（不同程度修改完善后推荐）：3个以上领域得分>30%，但有得分<60%的领域，需要不同程度修改、完善；C级（不推荐）：3个以上领域得分≤30%，由于指南制定方法较差或证据质量差暂时不推荐[12]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0软件对数据进行统计分析。组内相关系数分析 （Intraclass correlation coefficient，ICC）是衡量和评价观察者间信度和复测信度的信度系数指标之一[13]。采用ICC及其95%置信区间（Confidence interval，CI）对5位评价员的评价一致性进行检验。ICC<0.4表示一致性差，ICC>0.75表示一致性较好；ICC>0.75后方可独立评价纳入研究的质量。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得文献193篇，其中中文文献55篇，英文文献138篇，经逐层筛选后，最终纳入7篇指南[14-20]，均为英文指南，其中1篇指南[18]有中文译文；美国2篇[14，20]，意大利2篇[16，19]，英国2篇[15，18]，马来西亚1篇[17]；未检索到中国的儿童ITP循证指南。文献筛选过程见图1。纳入指南的基本信息见表1[表中，ASH：美国血液学学会（The American Society of Hematology）；GRADE：Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation；AEIOP：意大利小儿肿瘤血液协会（Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica）；MHM：马来西亚卫生部（Ministry of Health Malaysia）；AM：马来西亚药物研究院（Academy of Medicine）；CAHTAR：加泰罗尼亚卫生技术评估与研究机构（Catalan Agency for Health Technology Assessment and Research）；BCSH：英国血液学标准委员会（British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force）]。

2.2 指南一致性评价结果

5位评价员采用AGREEⅡ评价7篇指南的一致性结果见表2。由表2可知，ICC数据均大于0.75，可认为各位评价员对AGREEⅡ条目理解、判断及评价结果一致性高，评价结果具有参考意义。

2.3 指南质量评价

7篇指南总体质量不高。“范围和目的”与“清晰性”两个领域的平均分数≥60%；“编辑的独立性”因数据呈偏态分布，其中位值为43.33，误差较大，无统计学意义；“应用性”平均分为28.57%；其余3個领域得分均为30%～60%。所有指南均有得分<60%的领域，无A级推荐。6篇指南[14-19]至少有4个领域得分>30%，均为B级推荐；1篇指南[20]有3个领域得分≤30%，为C级推荐。纳入指南在AGREE Ⅱ各领域的得分及排名见表3（表中，括号中数字为该指南在该项评分下的排名，1为得分最高，7为得分最低；“*”表示“中位值，极差”）。

2.3.1 范围和目的 本领域平均得分为79.21%，是得分最高的领域。得分最高的指南是MHM & AM 2006[17]，为88.89%；其次是British 2010[15]，为87.78%；最低是ASH 2011[14]，为71.11%；其余指南得分均小于80%。纳入指南扣分的原因主要在于报道不全或是所要解决的临床问题阐述不详尽等。

2.3.2 参与人员 本领域平均得分为46.98%，得分排名列第4位。得分最高的是MHM & AM 2006[17]，为63.33%；其次是BCSH 2003[18]，为61.11%；最低是ASH 1996，为24.44%[20]；其余指南得分均小于60%。7篇指南均介绍了所有相关专业人员的职责，但大部分指南未考虑到目标人群（患者、公众）的意见，少数指南未明确阐述该指南的目标使用者。

2.3.3 制定的严谨性 本领域平均得分为57.26%，得分排名列第3位。得分最高的是ASH 1996[20]，为70.42%；其次是ASH 2011[14]，为69.17%；最低是BCSH 2003[18]，为36.67%。7篇指南均采用了系统检索的方法，详尽描述了检索的数据库和其他证据来源、检索词等，并清晰描述了证据的优缺点。部分指南扣分的原因在于证据纳入与排除标准不明确、未提及发表前的专家外审、未明确更新具体方案与时间等。

2.3.4 清晰性 本领域平均得分为77.94%，得分排名列第2位。得分最高的是British 2010[15]，为88.89%；其次是MHM & AM 2006[17]，为85.56%；最低是AIEOP 2000[19]，为62.22%。所有指南对于主要推荐大都采用表格形式体现，根据其质量和表格严谨性酌情减分。

2.3.5 应用性 本领域平均得分为28.57%，得分排名列第5位。得分最高的是British 2010[15]，为56.67%；其次是MHM & AM 2006[17]，为28.33%；最低是AIEOP 2010[16]，仅18.33%。本领域主要涉及指南实施的促进和阻碍因素、是否提供了实施工具或建议、是否考虑实施中潜在的资源成本、是否提供了监测标准。得分最高的British 2010[15]在上述4个方面均进行了相对明确的阐述。纳入的指南都对监测标准进行了清晰的说明，但大部分指南在其余3个方面均未提及。

2.3.6 编辑的独立性 得分最高的是MHM & AM 2006[17]，为88.33%；其次是ASH 2011[14]，为86.67%；最低是AIEOP 2010[16]与ASH 1996[20]，均为5.00%，且本领域的得分呈偏态分布，存在较大误差。

2.4 指南推荐意见及其证据质量与推荐强度比较

GRADE作为一套证据评级系统，目前被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、Cochrane协作网等58个国际组织或协会采用[21]。纳入的7篇指南中，唯有ASH 2011[14]采用GRADE进行证据质量评价与强度推荐，故其推荐意见直接纳入引用（见表4），其余6篇未采用GRADE进行证据质量评价的指南，其推荐意见情况见表5（表中，*表示来自于指南原文）。

3 讨论

3.1 指南的质量评价

纳入的7篇循证指南总体质量不高，其中6篇指南为B级推荐，1篇为C级推荐，无A级推荐。在AGREEⅡ 6个领域中平均分数≥60%的是“范围和目的”和“清晰性”，而得分普遍较低的领域是“编辑的独立性”“应用性” “参与人员”。除美国ASH 2011[14]指南运用GRADE评价证据质量与推荐强度外，其余指南均采用不同的非GRADE质量评价方式。

3.2 药物推荐意见

7篇指南主要推荐用药为：糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、抗 D-免疫球蛋白，部分指南推荐血小板、利妥昔单抗及联合用药方案。参考上述原始循证指南推荐意见与推荐强度（考虑与原指南证据质量及推荐意见强度的一致性），本研究提出了新的药物推荐及相应的给药方案，包括4类药物（糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、抗D-免疫球蛋白、利妥昔单抗）、1种药物联用方案（静脉免疫球蛋白+糖皮质激素）及血小板输注方案。

3.2.1 糖皮质激素 对比抗-D免疫球蛋白，糖皮质激素给药方便，除危急情况给予静脉注射用甲泼尼龙冲击疗法外，其余情况口服即可[22]；加之糖皮质激素价格较便宜，因此推荐其作为儿童ITP的治疗药物。但由于糖皮质激素的毒副作用，不推荐长期大剂量使用[14]。

3.2.2 静脉注射免疫球蛋白 静脉注射免疫球蛋白给药方式为静脉注射，价格昂贵，治疗费用大约为糖皮质激素的70倍[23]；且静脉注射免疫球蛋白为血液制品，其不良反应风险较大，尤其是输血感染风险。BCSH 2003指南[18]推荐单剂量使用，且保留为糖皮质激素治疗无效后的给药方案。

3.2.3 抗D-免疫球蛋白 抗D-免疫球蛋白可在短期內增加血小板计数，无论是有效率或是起效时间，优势均不及静脉注射免疫球蛋白，主要推荐用于Rh（D）阳性且未切除脾脏的患儿。2010年FDA发出黑框警告，输注抗D-免疫球蛋白治疗ITP患者中已有发生血管内溶血等并发症和死亡的病例报告[24]。有研究认为，抗D-免疫球蛋白诱发的严重溶血等不良事件少见[25]，故推荐抗D-免疫球蛋白作为儿童ITP的治疗药物，但不推荐用于因血红蛋白浓度降低引起的出血或有自身免疫性溶血迹象的患儿。

3.2.4 利妥昔单抗 利妥昔单抗为ASH 2011[14]推荐的二线治疗方案。2012年发表于PloS One杂志的1篇系统评价结果显示，利妥昔单抗治疗儿童ITP有效，不良反应程度轻，无死亡报道[26]。

3.2.5 联合给药方案 2篇循证指南[15-16]推荐ITP急救患儿联合使用静脉注射免疫球蛋白和甲泼尼龙，以迅速增加严重出血患儿的血小板计数，减轻其出血程度。此给药方案仅推荐用于需要切脾患儿的切脾术前。

3.2.6 血小板 输注血小板可最快速度增加血小板计数，达到抢救的目的。然而，对于有血小板自身抗体的患者，输注血小板的效果并不明显。由于未获得原始研究，证据质量低，仅推荐用于二、三线急救用。

3.3 本研究的局限性

（1）语言局限性：本研究纳入指南仅限中、英文；（2）样本局限性：儿童ITP循证指南较少，在采用AGREEⅡ工具评分并统计分数时，其统计学差异亦可能存在偏倚；（3）时间局限性：检索获得的最新版指南发布于2011年，且检索时间截至2016年，可能有新的证据产生。

综上所述，本研究纳入的儿童ITP循证指南整体质量有待提高，而我国尚无儿童ITP循证指南，建议以AGREEⅡ条目为参考标准，制定适应我国ITP患儿的高质量循证指南。针对ITP患儿，笔者推荐使用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、抗D-免疫球蛋白及利妥昔单抗；切脾术前急救可采用静脉注射免疫球蛋白联合甲泼尼龙。

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（收稿日期：2017-04-28 修回日期：2017-10-30）

（编辑：孙 冰）