果蝇热应激生理机制研究进展

黄艳 周阿容 池文文 郑艺欣 黄志伟 曾绍校

摘要：受全球温室效应和城市热岛效应的影响，高温环境对人类健康的危害越来越严重，生物热应激生理机制的研究逐渐成为热点。由于果蝇对温度敏感、神经元结构简单且基因遗传稳定，因此成为热应激研究的最佳模式生物。文章综述了以果蝇为模型的热感知处理、热偏好及耐热性的研究进展，说明利用果蝇研究热感知过程的优势，以及果蝇应对无害高温的热感受器和应对有害高温的高温伤害感受器，解释果蝇的热偏好及其可能影响因素，阐述果蝇热休克蛋白的诱导表达、表达量与温度阈值、基因结构变异及功能植物和营养素对其耐热性的影响等。今后可将果蝇热感知机制在人体体温调节、食物对生物体热偏好的影响及功能植物和营养素在分子水平上对果蝇耐热性的影响方面进一步探究和深化，以期探索出通过食物调节人体最适温度的方法及更合理的热损伤预防措施。

关键词： 果蝇；热感知；热偏好；热休克蛋白；耐热性

中图分类号： S433；Q966 文献标志码：A 文章编号：2095-1191（2018）05-0912-10

Abstract：Influenced by global greenhouse and urban heat island effect， high temperature environment becomes increasingly harmful to human health， which makes the study about physiological mechanism of heat stress in living creature gradually become a research hotspot. Drosophila becomes the best model species for heat stress study due to its sensibility to temperature， simple neuron structure and genetic stability. The research process of thermal sensation processing， temperature preference and thermo tolerance based on Drosophila were reviewed in this paper. The advantages of using Drosophila to study the process of thermal perception， warm receptors responding to innocuous warming and high tempera-ture nociceptors to noxious heat were stated， and temperature preference of Drosophila with its possible influencing factors were pointed out. The induced expression， expression amount and temperature threshold of heat shock proteins in Drosophila were discussed， and the variation of gene structure， effects of functional plants and nutrients on its heat resistance were illustrated in the paper. In the future， the thermal perception mechanism of Drosophila can be further explored in thermoregulation， the effect of food on biological thermal preference and influences of functional plants and nutrients on thermotolerance of Drosophila at the molecular level in order to find out the method of adjusting the optimum human body temperature through food and more reasonable preventive measures of heat injury.

Key words： Drosophila； thermal sensation； thermal preference； heat shock proteins； thermotolerance

0 引言

近年來，受温室效应和城市热岛效应的影响，全球气候变暖，在给人类生存环境带来挑战的同时，因气候变暖导致与高温环境相关的发病率和死亡率也随之增加。当人体长期处于高温环境时会产生头晕、呕吐、抽搐、体温过高及热休克等中暑症状，甚至死亡（池文文等，2017）。处于高温环境及进行高温作业的人群如炼铁炼钢车间工人、部队夏季越野锻炼的士兵等是中暑的主要群体。国内外很少直接以人体为对象，提高其热应激或耐热性的研究（Tang et al.，2008； 牟东等，2010； 杨剑虹等，2011），多数集中于果蝇等其他生物。黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）经过几秒钟的环境温度波动或阳光照射即会呈现不良或令其不适的体温。作为变温动物，果蝇热感知灵敏且迅速，每毫秒的温度变化均可引起其行为上的反应（Klein et al.，2015）。此外，果蝇的神经元结构相对简单，基因遗传也较稳定，这些特点使得果蝇成为研究温度感知及温度应变行为分子机制的最佳模式生物。目前，国内外以果蝇进行热感知及耐热性的试验研究已有较多报道。本文从果蝇大脑的热感知处理过程、热偏好及热暴露与耐热性等方面进行综述，以期为以果蝇为模型的热应激与防暑研究提供理论参考。

1 果蝇热感知机理研究

1. 1 利用果蝇研究热感知过程的优势

利用果蝇进行热感知研究具有诸多优势。人们可利用一系列基因工具进行标记并操控已定义的神经元群体（Venken et al.，2011），且许多果蝇的神经回路可套用在其他动物身上，因此可进行有意义的比较（Jefferis et al.，2001； Berdnik et al.，2006； Hiesinger et al.，2006）。再者果蝇的神经系统相对于脊椎动物等其他物种简单，其大脑只有10万个神经元，在某些情况下，绘制神经回路图谱成为可能（Liu，2016），因而对其生理、生化及解剖的研究相对简单易行。目前果蝇的多数初级感觉神经元已被鉴定且可被操控。尽管果蝇大脑的神经元相对简单，但其神经系统仍具有一定的复杂性，因此可保证其顺利地完成觅食、交配、求偶、学习记忆及昼夜节律等复杂行为（Pandey and Nichols，2011）。与其他变温动物相似，果蝇不能在内部调节其核心温度，但可通过快速和可靠的温度传感来寻找有利环境，并能感知非常小的温度变化（Klein et al.，2015），使其非常适合用于温度感知研究，且能将热信号与其他感官形式（视觉和嗅觉等）联系起来（Ofstad et al.，2011； Liu，2016）。无论在蛋白质分子基础、信号传导通路、神经编码方式，还是突触传递机制及神经疾病的发生和症状上，果蝇与哺乳动物均具有高度的相似性（惠俊爱等，2002），因此，以果蝇为模型研究热应激生理机制是一个简捷而有效的途径。

1. 2 果蝇的温度感受器

果蝇的外围温度感受器细胞主要分布于触须上（Sayeed and Benzer，1996； Zars，2001； Tang et al.， 2013）及触角芒和球囊两种结构中（Gallio et al.，2011； Ni et al.，2013）。触角芒包含6种细胞，其中3种被称为热细胞，因温暖而兴奋、因冷却而受抑制；而另外3种被称为冷细胞，则因冷却而兴奋、因温暖而受抑制；球囊里包含了额外的冷细胞。所有这些细胞均投射至近端触角前脑的大脑区域（Chiang et al.，2011）。近期的研究已鉴定出几个涉及触须热传导的基因（Hamada et al.，2008； Gallio et al.，2011；Ni et al.，2013；Tang et al.，2013），在这些基因中，热感受器Gr28b.d作为一种味觉感受器（Gustatory receptor， Gr）也是一种温度感受器（Barbagallo and Garrity，2015），能够允许基因进入触角芒的热细胞中（Thorne and Amrein，2008； Gallio et al.，2011）。

与其他动物相似，果蝇包含多种温度感受器（Tracey et al.，2003； Hamada et al.，2008； Gallio et al.，2011）。感受器通常可分为4种基本类型：应对无害（温和）高温的热感受器、应对无害（温和）低溫的冷感受器、应对有害（具破坏性）高温的高温伤害感受器及应对有害（具破坏性）低温的低温伤害感受器。

1. 2. 1 应对无害高温的热感受器 当果蝇不断地遭遇无害（温和）的温度变化时，一方面影响其体温，另一方面对其长期生存亦有显著影响（Dillon et al.，2010）。成年果蝇中有4组无害温度传感器的神经元已被鉴定出来，包含2种热应答和2种冷应答，它们共同协调其热感知行为（Hamada et al.，2008； Galili et al.，2014）。果蝇头部的前细胞（Anterior cell， AC）神经元（Hamada et al.，2008）和触角芒中的热细胞（Hot cell， HC）神经元（Tracey et al.，2003）均为无害的热感受器，当温度高于25 ℃（果蝇生存的最适温度）时才会作出响应，这些细胞通过不同的机制感知温度，并驱动不同的行为。

在分子水平上，AC神经元利用瞬时感受器电位（Transient receptor potential，TRP）膜蛋白TRPA1来检测升温（Hamada et al.，2008）。TRPA1能协调AC神经元在25 ℃以上的热激活，并在异源细胞中发挥热激活离子通道的作用（Viswanath et al.，2003； Hamada et al.，2008； Wang et al.，2013）。当温度超过32 ℃时，AC神经元则表现出一种与TRPA1无关的瞬时热反应（Tang et al.，2013）。这种瞬时反应是非细胞自主性反应，来自至今仍未知的果蝇触须热传感器输入。因此，AC神经元起着温度感受器与温度感知输入集成中间神经元的作用。TRPA1为温度敏感TRPs通道家族中的一个亚群成员，而温度敏感TRPs通道（又称为ThermoTRPs）为瞬时感受器电位离子通道家族成员，是一组重要的感受温度和其他物理及化学伤害性刺激的膜蛋白分子，可参与果蝇和人类机体温度感觉及体温调节等重要生命活动（程为等，2012）。近年来，针对温度敏感TRPs通道的研究证实这组阳离子通道除了参与温度感觉的形成外，还与痛觉的形成和传导有着极密切关系（Dubin and Patapoutian，2010）。

HC神经元感知无害高温的途径与AC神经元不同，其依赖于味觉感受器Gr28b.d，而不是利用TRP通道来驱动热反应（Ni et al.，2013）。味觉感受器通常参与昆虫的化学感受（Benton，2008），但异位味觉感受器Gr28b.d的表达在多种细胞类型中均呈热敏感性，表明Gr28b.d是一个热感受器（Ni et al.，2013）。由Gr28b.d介导热感知的细胞类型较多，亦提示其可能是一个热应答通道，但更具体的证据需待Gr28b.d在异源细胞中成功表达。

AC和HC神经元可探测到相似的温度，却投射到不同的脑区（Hamada et al.，2008； Gallio et al.，2011； Shih and Chiang，2011），并驱动果蝇不同的行为。神经末梢区域的HC神经元在急剧升温的热梯度下可起到快速（<1 min）的热回避作用（Ni et al.，2013），内部AC神经元则在缓慢升温的热梯度下呈现缓慢（>20 min）的热回避行为。因此，HC神经元主要感知外部热环境的温度变化，而AC神经元主要感知内部体温的变化。此外，AC神经元介导由热与气味形成的令其反感的关联记忆（Wu et al.，2010），而这种记忆的形成涉及一组存在于果蝇前脑的20个多巴胺能神经元，其似乎与AC神经元相关并受其潜在调控（Galili et al.，2014）。上述发现揭示了果蝇进行热感知并影响其行为的复杂性。

1. 2. 2 应对有害高温的高温伤害感受器 在果蝇体内发现的第一个温度感受器是多树突（Multiple dendritic， MD）神经元，是一组覆盖在果蝇幼虫体壁的高温伤害感受器，当温度超过39 ℃被激活时（Tracey et al.，2003）能引发特有的旋转逃逸响应。在已知的研究中，发现3种温度敏感TRP通道——TRPA1、无痛性通道（Painless）和发热通道（Pyrexia， Pyx），而这3种温度敏感TRP通道对果蝇应对有害高温具有重要的作用（Tracey et al.，2003； Lee et al.，2005； Neely et al.，2011）。

温度敏感TRP通道在进化上是保守的热感受器，在热感知神经元的不同亚群均有表达，如TRPA1基因不是编码一种通道亚型，而是多种通道亚型，包括存在于AC神经元中的高度热反应亚型和存在于依赖TRPA1的化学受体中的热不敏感亚型（Kang et al.，2011； Zhong et al.，2012）。有趣的是，Zhong等（2012）发现一种不可检测的热敏感TRPA1亚型可支持在MD神经元中表达高温伤害感受，表明TRPA1并不是这些神经元的热感受器。

無痛性通道亦作为温度敏感TRPs通道的成员，在中央和末梢神经系统中被表达。在应对高温伤害刺激反应中，缺乏无痛性通道功能的果蝇幼虫和成虫均对高温伤害表现出明显的延后性或迟滞性（Tracey et al.，2003； Xu et al.，2006）。此外，无痛性通道突变体的末梢神经显示出对高温（42 ℃）刺激的削弱反应，与在高温检测中无痛性通道的作用一致。因此，无痛性通道可看作是一种高温感受器。在果蝇成虫中，无痛性通道和TRPA1也与高温伤害感受有关（Neely et al.，2011； Zhong et al.，2012），但这种机制是否与幼虫类似尚不清楚。Lee等（2005）研究发现，果蝇的高温（>40 ℃）耐受性还部分依赖于另一个TRPA通道即发热通道，当暴露在40 ℃高温下，缺乏发热功能的果蝇成虫较野生型的参照物（具有发热功能的果蝇成虫）更快速及更频繁地出现麻痹无力。在高温刺激反应时，对无痛性通道和发热通道的需求是否存在明显重叠尚未检测，但这两个通道已被公认为能对37～42 ℃内被激活的温度调节TRPs通道进行编码。

1. 3 果蝇大脑对温度信息的处理

温度影响昆虫的生活方式，因其传递与环境相关的信息，而影响着昆虫的舒适度。因此，昆虫需适当地适应各种温度刺激以表现适当的行为反应。热感神经元的温度敏感TRPs通道可检测广泛的温度范围，并有助于果蝇的行为反应（Tang et al.，2013）。但目前就一系列的温度信息是如何在果蝇神经回路中传递和集成的机理知之甚少。

Tang等（2013）的研究揭示了通过果蝇TRPA通道TRPA1和Pyx这两种热输入间奇特的温度集成：表达TRPA1通道的内部AC热感神经元可探测到温暖的温度并调节温度偏好行为，当温度升高时，AC神经元可被激活两次，第一个反应是在25 ℃通过TRPA1通道，属于TRPA1依赖型，第二个反应是在27 ℃通过果蝇第二触角段，属于Pyx依赖型，表明第二触角段参与温暖温度的检测；此外，通过Gal4（酵母转录因子）表达发热功能的神经元在AC神经元上有突触，且Pyx的突变能消除AC神经元的第二个反应。说明AC神经元集成了其特有的依赖于TRPA1通道的温度响应和来自第二触角段依赖于Pyx的温度响应，揭示了从外围神经元到中央神经元的热感知信息是在果蝇头部集成，并提供了温度集成影响行为表现的途径。

Liu等（2015，2016）探讨了果蝇大脑如何处理来自热和冷温度感受器细胞的信息，第一次描述了突触后神经末梢的温度感受器细胞的热感知投射神经元（Projection neurons， PNs），并通过示踪线模型显示，因冷却而兴奋的PNs接收来自冷温度感受器的刺激，很少或未接收来自热温度感受器的输入；与此相反，因升温而兴奋的PNs接收来自热温度感受器的刺激，以及来自冷温度感受器（通过抑制性神经元）的强烈交叉抑制；温暖的PNs也接收来自冷温度感受器的微弱兴奋性输入，但这种输入通常被冷温度感受器的强烈交叉抑制所掩盖。

Frank等（2015）描述了因冷或热或两者共同刺激不同级别的热感知PNs，认为PNs主要投射至蘑菇体（果蝇中央脑的亚结构）、侧角和后外侧前脑，并发现能快速或缓慢适应的PNs，与Liu等（2015，2016）研究发现的热感知PNs及其投射方式，以及对快速冷却投射神经元（Fast-cool-PNs）和缓慢冷却投射神经元（Slow-cool-PNs）的描述均一致。这两项研究还描述了在其他研究中未涉及的两种不同细胞类型，即冷细胞和热细胞，它们是在Frank等（2015）研究中发现最多的PNs类型，对于果蝇正常的温度偏好行为是必需的。尽管这两项研究在果蝇细胞标记上存在差异，却得出对热感知PNs相似的描述，说明果蝇大脑的PNs对温度感知反应的结论可靠。

2 果蝇的热偏好

温度对变温动物的生理、生态和适应性具有深远影响。极端温度是有害的，甚至可能致命，从而对动物的行为产生重大影响，最终影响其进化适应性。虽然大多数变温动物通过生理调节进行体温调适的能力有限，但变温动物并不完全受热环境支配，许多动物还能在非常狭窄的物种特异性水平上利用行为调整（如穿梭于太阳和阴影之间）进行体温调节（Di-llon et al.，2009）。行为体温调节主要有两方面的作用：一方面可帮助动物避免极端的高温或低温（Di-llon et al.，2009），另一方面能延长动物处于生理最适温度的时间（Huey et al.，2003）。事实上，物种的热偏好通常与温度密切对应，该温度可使动物的不同生理功能最大化（Angilletta et al.，2002）。此外，野外实地调查研究表明，温度调节通常能在本质上增强动物的生理功能（Hertz et al.，1993）。

热或温度偏好（Thermal or temperature preference，Tp）是指生物体在一系列可能的环境温度中选择的所处温度。在野外，复杂多变的热环境和生物环境使生物在野外所处的温度不适合作为Tp的估计值。一般来说，果蝇的Tp不是固定不变，其对不同环境会作出相应的改变。此外，为利于繁殖、消化、躲避捕食，Tp有时可能会被彻底改变。影响果蝇成虫Tp的潜在调节因子主要包括性别、年龄等，具体如下：

2. 1 性别

性别差异可能导致果蝇的Tp不同。研究发现，在温度梯度内雄性黑果蝇（D. virilis）偏好的温度比雌性低得多（Yamamoto，1994），且这些果蝇的Tp呈现一种双峰分布，峰值分别在14和32 ℃附近，雄性Tp更倾向于低温的峰值（14 ℃附近），而雌性Tp相对普遍倾向于高温的峰值（32 ℃附近）。然而，对于伊米果蝇（D. immigrans）（Yamamoto，1994）、拟果蝇（D. simulans）（Krstevska and Hoffmann，1994）和黑腹果蝇（D. melanogaster）（Sayeed and Benzer，1996）的雄性和雌性品种，其Tp相似。虽然不同性别的拟果蝇和黑腹果蝇Tp相同，但在饲养温度影响Tp的方式上表现不同，雌性物种的Tp均对饲养温度有强烈响应，表现为在低温饲养环境下有更高的Tp，而雄性Tp对饲养温度没有任何响应。

2. 2 虫龄

Tp也会随着虫龄而发生改变。对于黑腹果蝇，在羽化后的0～14 d其平均Tp没有变化，在成虫后的第0～5 d则呈下降的变化趋势（Sayeed and Benzer，1996）。同样地，对于黑果蝇和伊米果蝇来说，在羽化后的一周内Tp较稳定。关于不同虫龄的果蝇个体间的温度偏好行为差异的研究目前仍停留在描述这种现象产生的阶段，尚缺乏从本质上对其产生原因和机理的深层次探索。

2. 3 湿度

湿度也可能对Tp产生较大的影响，目前已知湿度偏好及温度和相对湿度（RH）间关系紧密。Dillon等（2009）将3个果蝇物种置于一个非线性的温度梯度（16.5～36.5 ℃）下12 h并进行监控，RH分别设为0和100%，在RH为0时，6 h后果蝇开始在温度梯度的低温处聚集，而在RH为100%时，果蝇倾向于在29～32 ℃的范围内稳定分布。该研究认为，干燥环境中的果蝇移动至较低温度是为了尽量减少体内水分损失，从而提高生存率。总之，湿度显著影响了果蝇的Tp，因此在测量Tp时需考虑湿度的影响。

2. 4 光照

光照条件亦影响一些果蝇的趋温行为。在某种程度上，果蝇行为的昼夜节律由温度周期决定（Yoshii et al.，2002），因此，光的水平和昼夜节律可能会改变Tp。如自然界中高亮度的光线照射可能会增加昆虫的热负荷，从而使其寻求更凉爽的生存环境。昼夜节律（光暗交替）周期预示或象征着季节交替，季节变化反过来又涉及温度变化。果蝇可相应地适应光暗交替的环境，因此即使在环境温度不变的情况下，光暗交替循环也会引起Tp的变化（Dillon et al.，2009）。

湿度和光照对果蝇Tp的影响与果蝇的感觉器官和神经系统密不可分，其感觉器官感知外界环境变化的能力决定了其温度偏好行为的变化，而对果蝇感觉器官及神经系统的研究将有助于了解其行为变化与外界环境刺激间的关系。

2. 5 温度适应性训練

黑腹果蝇和拟果蝇的成虫经过7 d不同温度训练后，其Tp并未发生改变，但若改变其预适应温度的训练方式，其Tp则发生变化，如在28 ℃下饲养所得成虫的Tp比在19和25 ℃下饲养的低（Krstevska and Hoffmann，1994； 马春森等，2005）。

2. 6 其他调节因子

Tp的不同还取决于变温动物是被喂养还是禁食。在大多数情况下，变温动物在禁食时更喜欢较低的温度，在喂养时则更喜欢较高的温度（Angille-tta et al.，2002），很可能是因为这种选择策略可促使生长效率最大化（Minoli and Lazzari，2003）。但也有例外，有研究发现线虫喂食后比禁食条件下更偏好温度梯度间较低的温度（Anderson et al.，2007）。在果蝇中未进行相关或类似的研究，但饥饱状态对果蝇的Tp也可能存在影响。

在Tp的许多潜在或可能的影响变量或其相互作用中，针对果蝇进行的深入研究相对较少。此外，通过非生物条件与昆虫生理状态相互作用的程度确定其在野外环境中的Tp，在很大程度上是未知的且比较复杂。如Taylor（1986）利用一个迷宫装置研究3个因素[光照（光明或黑暗）、饲养温度（15或25 ℃）和喂食糖类（麦芽糖或乳糖）]对拟暗果蝇（D. pseudoobscura）栖息地选择的影响，发现3个因素间复杂的相互作用，如果蝇在光照下偏好凉爽栖息地，但在黑暗中却不能区分凉爽和炎热的栖息地。这项试验和许多因素可能影响Tp的证据证实，今后的工作需结合详细、可控的实验室研究和野外实地试验，在考虑多种及变化的非生物和生物变量的情况下，确定果蝇成虫在多大程度上调节Tp。

3 以果蝇为模型的耐热性研究

热休克蛋白表达是生物体对热刺激最基本的反应。研究发现，短暂的热刺激可诱导黑腹果蝇唾腺的多线染色体生成膨突，膨突的产生显示该区域染色体已被活化（韩政等，2010），经Tissieres等（1974）证实，在热激的果蝇组织中产生了一类新型的蛋白质，称之为热休克蛋白或热激蛋白（Heat shock or stress proteins， Hsps）。目前以果蝇为模型进行的耐热性研究主要集中于果蝇热休克蛋白的诱导表达、表达量与温度阈值、基因结构变异及功能成分对其耐热性的影响。

3. 1 热休克蛋白的诱导表达与果蝇耐热性的相关性

Feder和Krebs（1997）发现太阳照射下的果蝇幼虫和蛹体内表达了大量的热休克蛋白，使其可抵抗40 ℃的高温。对热休克蛋白基因缺失果蝇突变体的研究结果表明，至少某些热休克蛋白对有机体在高温下的存活和耐热性的获得是必需的（韩政等，2010）。如将多拷贝的Hsp70（Hsps的其中一个家族）基因或Hsp70反义基因转录到果蝇体内的试验表明，Hsp70在果蝇耐热性的获得上具有重要作用（Feder et al.，1996）。以上结果均表明热休克蛋白的诱导表达能提高果蝇对高温胁迫的耐受性。此外，热休克蛋白基因的存在与细胞获得耐热性的速度有关（韩政等，2010）。Solomon等（1991）研究发现，向果蝇细胞中导入Hsp70基因，其耐热性的获得较未导入Hsp70基因的细胞快，向果蝇细胞中导入抑制热激表达的基因时，其耐热性的获得比未导入Hsp70基因的细胞慢。携带12种Hsp70原始基因的黑腹果蝇比野生型（无Hsp70基因）能够更快速地获得耐热性（Fe-der et al.，1996）。在果蝇对热胁迫的适应中，最受关注的是果蝇经热刺激后耐热性的提高与热休克蛋白的表达呈正相关。如Dahlgaard等（1998）检测果蝇成虫高温暴露后不同时段的Hsp70的表达水平时发现，果蝇的耐热性与Hsp70的表达量呈正相关。Goto和Kimura（1998）研究发现，在冷激条件下亚热带低海拔地区的果蝇诱导热休克蛋白表达的温度阈值比温带及亚热带高海拔地区的高，说明在果蝇中诱导热休克蛋白基因表达的温度阈值与耐热性呈正相关。

尽管已有研究表明含较高水平热休克蛋白的果蝇具有较高的耐热性（And and Lindquist，1993），但并非所有研究均认可这一观点（Feder and Hofmann，1999； Jensen et al.，2010）。Lansing等（2000）将黑腹果蝇置于5种热环境下研究其热暴露后Hsp70的表达，并对比热暴露组与非热暴露组的耐热性，结果显示，在不同的热环境下其耐热性可独立于诱导的Hsp70表达而改变；经热暴露后，雄性果蝇成虫的存活率高于雌性，但每单位Hsp70的表达并未改变，且幼虫表达的每单位Hsp70比成虫少。沿澳大利亚东部海岸线，黑腹果蝇的种群表现出耐热性及耐高温性，低纬度热带种群的耐热性更好；在温和热应激后不同纬度生态群的总蛋白质合成率也表现不同，热带种群具有更高的蛋白合成率。由于热应激后蛋白质合成是细胞热休克反应的一个重要组成部分，Cockerell等（2013）假设在热应激后更高的Hsp70表达能使果蝇耐热性更佳，结果发现热应激总蛋白合成水平与耐热能力呈负相关，这是一个矛盾的结果。Johnson等（2009）利用两组独立的单对交配系果蝇分析了热休克前和热休克后其卵巢组织中蛋白合成率的变化，结果发现这两组热休克蛋白的合成率与热暴露后的耐热性增加呈负相关，与Cockerell等（2013）的研究结果相似，即这种关联在每一组不同性别的果蝇中均得以体现，而Hsp70合成率的变化与耐热性水平无关。说明果蝇热应激后蛋白质合成率的遗传变异独立于Hsp70的变化，而有助于果蝇耐热性的改变。

3. 2 热休克蛋白基因序列变异与果蝇耐热性的关系

热休克蛋白基因序列的变异与果蝇对温度的适应性也存在一定的相关性。Solomon等（1991）利用反义Hsp70导入和野生型基因拷贝分别形成获得Hsp70表达不足和表达过度的细胞，结果发现Hsp70在果蝇热耐受和热休克调节中均发挥重要作用，但对热耐受和热休克调节的影响作用相对分离；过度表达Hsp70的细胞对果蝇热耐受的影响比热休克调节大，Hsp70表达不足的细胞则刚好相反，Hsp70羧基末端的缺失对果蝇热耐受性有明显的负作用，但对热休克调节只有很小的影响，而Hsp70氨基末端的缺失强烈影响热休克调节，对耐热性却没有影响。Bettencourt等（2002）发现，在Hsp70基因内部，适应不同纬度的果蝇种群间具有2个显著差异：一个大的插入/缺失多肽位点（56H8/122）及一个单核苷酸多肽位点差异，对于源于澳大利亚东部不同纬度的11个果蝇种群而言，插入/缺失位点的频率与纬度呈正相关，表明温度变化可能对Hsp70基因的这一变异频率产生影响。Anderson等（2003）发现，黑腹果蝇3号染色体右臂上hsr-omega基因缺失的8 bp作为一个遗传标记，与其热胁迫耐受性呈正相关。Evgenev等（2004）研究发现，Hsp70基因的数量与不同纬度果蝇种群的耐热性存在潜在的联系，拷贝有7个Hsp70基因的低纬度果蝇（D.virilis），其热胁迫耐受性明显高于只拷贝5个相应基因的果蝇（D.lummei），后者在分布上位于较高的纬度，说明Hsp70基因结构与果蝇的适应纬度有关。以上研究结果均表明，保守的热休克蛋白基因结构的变异与果蝇的耐热性间存在一定联系。

3. 3 功能植物及营养素对果蝇耐热性的影响

迄今为止，国内以果蝇为模型的耐热性研究主要集中于茶叶、中草药浸提物及各类营养素对其耐热性的影响及其影响机制的初探方面。张玖和戴艳玲（1997）研究表明，金银花及其水提物可显著提高果蝇的热耐受能力。郭俊生等（1998）探究熱暴露温度和时间对果蝇存活时间和Hsp70含量的影响，以及热习服训练的作用和茶叶提取液提高果蝇耐热性的效果，结果显示，果蝇存活时间随着温度的升高而减少；延长热暴露时间可增加果蝇中热休克蛋白的含量；果蝇热习服训练2～3次后热耐受力显著提高；苦丁茶和红茶提取液有显著提高果蝇耐热性的作用。邱璐等（1999a，1999b）探究水溶性维生素B1、B2、C和脂溶性维生素A、E能否提高热环境下果蝇的适应能力及可能的机制，结果发现维生素B1、B2和C 能显著增加果蝇生存时间，在有效剂量干预下果蝇的Hsp70含量也增加，较低剂量的维生素A 或维生素E对热暴露的果蝇具有保护作用，且认为这种作用可能与其能诱导果蝇产生更多的热休克蛋白有关。秦海宏等（2000）探讨微量元素提高果蝇热适应能力的作用及其机理，结果发现Zn、Fe、Se、Sn、Si和Mo能显著提高热暴露果蝇的存活率，且其作用机理可能与Hsp70合成增加有关。邱璐等（2000）考察泛酸钙、吡哆醛、叶酸和生物素等4种维生素对热暴露果蝇平均生存时间的影响，发现除吡哆醛外，其余维生素均有一种或几种剂量能显著延长热暴露果蝇的平均生存时间和Hsp70的含量。郭俊生等（2001）研究了由维生素C、B1、B2和K、Na和Ca等组成的复合微量营养素对热暴露果蝇存活率及Hsp70含量的影响，发现复合微量营养素能显著增加热暴露果蝇的存活率和提高热暴露果蝇的Hsp70含量。李向辉等（2001）将苦丁茶与微量元素、维生素复合制成强化苦丁茶饮料，发现其具有提高热暴露果蝇耐热性的作用。徐增康等（2003）研究氨基酸对热暴露果蝇生存能力的影响，发现谷氨酰胺、苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸和精氨酸可延长热暴露果蝇的生存时间，但不存在剂量—效应关系。郑艺欣等（2016）利用野菊花水提物喂养果蝇并对其进行热暴露试验和热适应试验，结果表明，不同浓度的野菊花水提物均可显著延长雌性果蝇半数致死时间、平均存活时间及最高存活时间，但浓度≥3%时才能延长雄性果蝇的热耐受能力；不同浓度的野菊花水提物对果蝇热耐受指标的影响无明显规律。以上涉及营养素能提高果蝇耐热性的研究基本认为，耐热性的提高与热暴露过程中喂食营养素的果蝇体内的热休克蛋白含量增加相关，但对于耐热性与果蝇热休克蛋白的关联机制并未作进一步探究。

4 展望

在全球气候变暖的大背景下，极端高温天气出现的频率明显增加，一些高温作业人群因恶劣的高温环境中暑现象频发（陈旭和周欣，2011），因此，近年来以果蝇为模式生物进行热应激及耐热性等方面的研究逐渐增多。在果蝇热感知机制方面的研究中，部分神经元和温度感受器分子已被认知，但对于温度感受器如何发挥作用仍了解甚少，如温度激活分子温度感受器的机制、幼虫背侧器官中发现的热敏性感受器是否能反映特定的信号扩增路径等（Arshavsky and Burns，2014），且仍有许多关键的热感知神经元和温度感受器分子尚未识别。在神经回路上，虽然一些响应热感受器激活的中间神经元已被表征，但随着基因工具的不断增加，将改变人们对生物如何处理热感知信息及结合其他感觉信息输入调节行为的理解，也有助于预测气候变化对其他昆虫的影响（Franks and Hoffmann，2012）。今后果蝇热感知机制还将继续在人类脑科学研究中进一步验证和深化，有助于揭示人体在热刺激下的体温调节机制，从而探索出更合理的热损伤预防措施。

在果蝇热偏好研究方面，目前的研究大多集中在环境和生理状态对果蝇热偏好的影响方面。今后可探索以果蝇热偏好试验为模型，研究食物对生物体热偏好的影响，探索通过食物调节人体最适温度的方法，降低室内温度调节的能耗，从而减少碳排放以保护生态环境。

在果蝇耐热性研究方面，国内已有较多的研究，主要是一些营养素和功能植物对果蝇耐热性的影响，但关于这些成分的作用机制研究甚少。因此，结合已知的果蝇热感知机制，可进一步探索具有防暑功效的中草药及营养素等在分子水平上对从果蝇到人体的热应激影响机制研究，探寻对防暑起关键作用的药理功效成分。

总之，通过果蝇热应激生理机制的研究，将进一步明确生物与环境温度的交互作用机制，从而在促进人类健康、推动节能减排及保护生态环境等方面起到积极作用。

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（責任编辑 麻小燕）