中医综合疗法对特发性肺间质纤维化的临床研究

(山东省泰山医院中西医结合肺病科,山东 泰安 271000)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)定义为局限于肺部的一种慢性纤维间质性肺炎的特殊类型，外科手术活检检查呈现有普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)的组织学改变。IPF病因不明，吸烟、环境暴露、微生物因素、胃-食管反流被认为是IPF的高危因素。主要临床表现为进行性呼吸困难，伴有刺激性干咳。肺功能主要表现为限制性通气功能障碍。治疗尚无一致的意见，治疗方法缺乏且效果差[1]，一直是呼吸系统疾病诊治的难点。2012年，陶凯教授基于多年治疗肺间质纤维化经验总结本病病机为“虚、瘀、痰、热”并提出“中药汤剂联合中成药静脉滴注”的中医综合疗法治疗本病[2]，取得良好疗效。本研究采用中医综合疗法对特发性肺间质纤维化的疗效进行了观察，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

32例特发性肺间质纤维化患者全部来自2015年1月起至2017年12月在我院门诊与住院治疗的患者，均有糖皮质激素使用史且疗效反应差。其中男性13例，女性19例，年龄34～80岁，平均(46.26±8.33)岁；病程4个月～3年，平均(11.35±4.36月)；中医治疗时间4～18月，平均(8.25±4.82月)。设计采用治疗前后自身对照方法。

1.2 诊断标准

符合2011年美国胸科学会和欧洲呼吸学会(ATS/ERS)联合共识无外科肺活检资料IPF诊断标准。

1.3 治疗及观察方法

1.3.1治疗方法 采用中药自拟方“止咳化痰汤”口服(炙麻黄9 g、杏仁9 g、桃仁9 g、川贝6 g、瓜蒌18 g、黄芩12 g、金银花24 g、连翘9 g、厚朴6 g、前胡9 g、桔梗12 g、半夏12 g、丹参12 g、芦根15 g、紫苏叶9 g、甘草6 g、菊花12 g、川芎15 g、葛根18 g。加减：伴发热，加柴胡；气虚，加党参、黄芪、牛大力)，每日1剂，配合每月静脉滴注益气养阴、活血化瘀、清热化痰中药针剂(生脉注射液50 ml，香丹注射液20 ml，痰热清注射液20 ml)7天。治疗过程中不增加激素用量，原来口服激素的，维持原剂量或逐渐减量。以1个月为1疗程，治疗3个疗程后评价疗效。

1.3.2观察方法 每月复诊，治疗过程中出现IPF急性加重等严重心肺疾病建议住院诊治(住院期间不停服中药汤剂)，IPF急性加重病情稳定后可继续服用中药治疗。治疗及随访过程中，若出现肺癌、死亡、严重不良反应或患者主动拒绝使用中药或不适合使用中药治疗等情况，立即中止试验，并记录上述情况发生时间、原因等。

1.3.3观察指标 ①血清涎液化糖链抗原(KL-6)检测；②6分钟步行试验(6MWT)； 胸部高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)扫描及HRCT肺纤维化评分[3]；④肺功能检查；⑤安全性指标：肝功、肾功、血常规、尿常规、心电图。

1.4 疗效判定标准

参照2002年中华医学会呼吸病学分会制定的“特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)”评价标准[4]评为反应良好或改善(有效)、反应差或治疗失败(无效)。因该标准中尚无痊愈及稳定标准，我们拟定痊愈：临床症状体征消失，肺功能和肺部CT恢复正常，活动能力同正常人；稳定：临床症状、体征稳定， 肺功能指标用力肺活量(TLC)、肺总量(FVC)上升幅度<10%,下降幅度<15%,一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)变动幅度(上升或下降)<20%,肺部 HRCT显示肺泡炎吸收或无改变,纤维化影无改变。对于资料缺失病例、随访过程中失访病例以及死亡病例均判为治疗无效。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1本组32例患者中，痊愈1例(3.1%)，好转23例(71.8%)，7例稳定未继续恶化(21.8%)，1例治疗无效(3.1%)，总有效率96.9%，显效率75%。无明显毒副作用发生。

2.2 治疗前后肺功能改善情况

治疗后肺功能指标TLC、FVC均较治疗前改善，但差异无统计学意义(P>0.05)；DLCO较治疗前提高，且差异有统计学意义(P<0.05)；6分钟步行实验距离及血氧饱和度下降幅度(6分钟步行开始及结束后氧饱和度之差)较治疗前明显提高且差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 治疗前后6分钟步行实验以及肺功能的比较

2.3治疗后胸部HRCT肺纤维化评分较治疗前明显提高，血清KL-6含量较治疗前下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.4治疗期间所有患者未见明显不良反应以及过敏现象，血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图检查均未见异常。

表2 治疗前后胸部HRCT肺纤维化评分、血清KL-6含量比较

3 讨 论

特发性肺纤维化是一种进行性恶化的致死性疾病，世界各个国家的发病率呈增长趋势，死亡率较高。目前临床常用的治疗药物有免疫抑制剂、糖皮质激素、细胞毒性药物以及抗纤维化药物，但这些药物均不能有效阻止本病的进展，因此属于呼吸科的研究难点。近年来，中医药诊治报告数量逐渐增加，多项短疗程研究显示中医药治疗对于肺间质纤维化的病理改变、X线胸片的磨玻璃影、杵状指等难以逆转，而其优势在于缓解患者的症状，改善患者的生活自理程度，提高生存质量[5]。

我们传承国家级名老中医药专家陶凯教授治疗肺间质纤维化的经验，认为肺间质纤维化的中医病名应为“肺痿”，其病位在肺脾肾，但可延及他脏。其病性为“本虚标实”——虚为其本，当首辨气阴两亏。实为其标，当辨痰、瘀、热三邪。因此，我们认为本病的核心病机是气虚痰阻，瘀热互结。我们在辨病与辩证相结合的基础上，以益气养阴扶正、活血化瘀、清肺化痰为治疗大法，应用中药汤剂及中药针剂综合治疗本病，促进肺脏康复，改善患者肺功能，提高生存质量。其中，口服中药汤剂“止咳化痰汤”由炙麻黄、杏仁、桃仁、川贝、瓜蒌、黄芩、金银花、连翘、厚朴、前胡、桔梗、半夏、丹参、芦根、紫苏叶、甘草、菊花、川芎、葛根组成，乃是麻杏石甘汤、银翘散、小陷胸汤三方相和化裁而来。其中银翘散为辛凉平剂，药取轻清，可散热解毒，清肃上焦；麻杏石甘汤辛凉宣泄，清肺平喘，功专清肺热；小陷胸汤清热化痰，宽胸散结，辛开苦降，善攻痰热互结。方中杏仁与桔梗联用一升一降以宣降肺气，前胡、浙贝母、黄芩清热化痰，既助银翘散清热解毒，又助小陷胸汤化痰降气；肺失宣肃，气机升降失常，用厚朴、紫苏叶以行气宽中平喘。气滞则血瘀，丹参、桃仁活血化瘀。久咳肺虚，加川贝母润肺止咳。全方配伍精当，标本兼治，具有清肺化痰，止咳平喘的功效。三组静脉用药之中生脉注射液益气养阴，香丹注射液活血化瘀，痰热清注射液清肺化痰，切中本病病机，配合中药汤剂阶段性用药。

从研究结果来看，在应用中医药综合疗法治疗后，患者的肺功能、HRCT肺纤维化开始稳定，有些患者病变持续吸收，6分钟步行距离显著提高，运动后血氧饱和度降幅缩小，肺弥散功能显著提高，说明患者活动耐量提高，生活质量得到一定程度的改善。

KL-6(Krebs von den Lungen-6)是一种跨膜高分子量黏蛋白。主要定位于肺泡Ⅱ型上皮细胞的细胞质和包膜，生物学功能主要为促进成纤维细胞的增殖和迁徙，加重肺纤维化发展[6]。血清KL-6可以反映肺泡损伤、Ⅱ型肺泡细胞再生和多种间质性肺疾病的活动度[7]。近年来研究[8]发现，血清KL-6水平对于间质性肺疾病的临床诊断、疗效评价和转归预测均有重要价值。

本研究发现，经过3个月的中医综合疗法调治，IPF患者的血清KL-6较治疗前明显下降，提示KL-6不仅是反应肺间质纤维化治疗效果的生化指标，而且可能是治疗肺间质纤维化的调节蛋白，值得进一步研究。