血液净化治疗联合早期肠内营养对重症急性胰腺炎患者炎症因子与疗效影响

郑丽萍，文武，蹇贻

(成都市第二人民医院消化内科，四川 成都 610017)

急性胰腺炎是临床上常见病，主要是因胰蛋白酶自身消化而引起的胰腺疾病，大部分胰腺炎为自限性疾病，15%～20%的患者病情恶化并出现器官衰竭等严重并发症发展为重症急性胰腺炎[1-2]。重症急性胰腺炎起病急，病情发展快，常并发全身炎性反应综合征。炎性介质与细胞因子进入血液循环后可激活其他炎性细胞，导致炎性介质进一步释放而引起休克、感染等综合征，若得不到及时的救治可致患者死亡[3]。血液净化治疗是近年来被广为推崇的重症急性胰腺炎治疗方法，疗效确切，可明显改善患者预后，但仅采用该方法需要长时间限制进食不利于患者的康复，故对于血液净化治疗的患者进行营养支持意义重大。过去常采用肠外营养对患者进行支持，但长期使用可导致肠黏膜萎缩、屏障功能被破坏而增加感染的发生率[4-5]。近年来对重症急性胰腺炎患者进行早期营养干预已成为共识，目前国内对于血液净化治疗联合早期肠内营养机制方面的研究并不多，本研究选取炎症因子、免疫功能及肠屏障功能指标进行观察，以探索血液净化治疗联合早期肠内营养对重症急性胰腺炎患者的作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年9月至2017年10月在本院消化内科进行治疗的98例重症急性胰腺炎患者进行回顾性分析。本研究已获我院伦理委员会审核通过，本研究未实施设盲。纳入标准：(1)符合2013年美国胃肠学会《急性胰腺炎诊治指南》[6]中重症急性胰腺炎的相关诊断；(2)无胆道梗阻，不具有早期手术指征；(3)起病至入院在48 h内；(4)患者或其家属已获知情同意。排除标准：(1)年龄在14～65岁以外的患者；(2)心脏、肝肾等重大脏器疾病患者；(3)恶性肿瘤患者；(4)哺乳期及怀孕期妇女；(5)合并炎性肠病的患者。采用随机数字表法将患者分为两组，每组各49例。对照组中男性31例，女性18例；年龄29～61岁，平均年龄(49.17±7.28)岁；APACHEⅡ(11.42±4.81)分；CTSI积分(15.41±1.63)分；酗酒11例，高脂血症10例，胆源性胰腺炎20例，其他8例。观察组中男性29例，女性20例；年龄25～64岁，平均年龄(48.93±9.02)岁；APACHEⅡ(11.33±4.75)分；CTSI积分(14.98±1.75)分；酗酒12例，高脂血症9例，胆源性胰腺炎22例，其他6例。两组患者性别、年龄、APACHEⅡ评分、CTSI积分等一般资料经统计均无显著性差异。

1.2 方法

两组患者入院后均进行禁食、胃肠减压、纠正酸碱、调节电解质平衡、液体复苏、抑制胰酶活性、改善微循环、控制血糖等常规治疗，治疗过程中注意对肝肾等重要脏器功能的保护。对照组仅进行血液净化治疗，在基础治疗基础上采用德国费森尤斯床旁血液滤过机(CRRT)进行治疗，管路均为一次性管路，滤器采用面积为1.2 m2的美国Baxter Renaflo PSHF 1200聚砜膜。置换液包括：2 000 mL生理盐水、500 mL 5%葡萄糖、10 mL 10%的葡萄糖酸钙、2 mL 25%的MgSO4及5 mL 10%KCl组成。采用前稀释的方法，治疗剂量为50～60 mL/(kg·h)，血液流量为150～250 mL/h，每日超滤量控制在500～3 500 mL。采用低分子肝素钠抗凝，每24 h对管路进行更换，治疗过程中发现凝血立即对滤器进行更换。观察组在对照组基础上进行早期肠内营养支持，在入院24～48 h内，在胃镜引导下置鼻-空肠管至Treitz韧带下30～40 cm处，患者无消化道出血、肠瘘、肠梗阻、休克等并发症即可开始进行肠内营养支持，营养物质先采用百普素等短肽类制剂，第1天喂养量为500 mL，喂养速度为20～30 mL/h，根据胃肠道，每4～24 h增加10～25 mL。患者可耐受无不良反应后过渡到能全力等整蛋白类制剂，每日以1/4递增至目标喂养量。同时加以谷氨酰胺颗粒(商品名：新麦林，由成都力思特制药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20040245，规格1 g/袋)每天2袋及双歧杆菌胶囊(商品名：培菲康，由上海信谊药厂有限公司生产，批准文号：国药准字S10950032，规格0.21 g/粒)每天2粒。在肠内营养支持时注意遵循由少到多、由淡到浓，由慢到快的原则，在输注过程中密切观察患者反应。

1.3 评价指标

观察两组患者疗效，免疫功能指标(IgA、IgG、IgM、CD4/CD8)，肠屏障功能指标(血浆二胺氧化酶、降钙素原及尿乳果糖/甘露醇比值)和炎症因子指标(超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素6)。疗效评价标准：显效：治疗7 d后患者发热、疼痛等临床症状完全消失，各检测指标均恢复正常；有效：治疗7 d后临床症状得到明显缓解或基本消失，各指标恢复正常；无效：临床症状无明显改善甚至恶化。在治疗前及治疗7 d后抽取患者空腹静脉血4 mL，分别用酶联免疫吸附试验检测血浆二胺氧化酶、降钙素原、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素1β、IgA、IgG、IgM指标值。CD4、CD8采用流式细胞仪测定。尿液收集方法：患者早晨排空尿液后服用纯净水100 mL，乳果糖10 g及甘露醇5 g，禁水2 h，禁食6 h，收集6 h尿液并计量置-80 ℃冰箱保存待检，采用高效液相色谱-示差法测定尿乳果糖/甘露醇比值。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用卡方检验进行分析，计量资料采用t检验分析，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效对比

观察组有效率为93.88%，对照组为77.55%，观察组有效率明显高于对照组(P<0.05)。结果见表1。

2.2 两组患者治疗前后肠屏障功能指标对比

治疗后对照组血浆二胺氧化酶、降钙素原及尿乳果糖/甘露醇比值无显著性差异(P>0.05)，观察组肠屏障功能指标均明显下降(P<0.05)。结果见表2。

2.3 两组患者治疗前后炎症因子对比

两组患者治疗后超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素6均明显下降(P<0.05)，但观察组下降幅度更为明显(P<0.05)。结果见表3。

2.4 两组患者免疫功能对比

治疗后两组患者各免疫指标均明显提高(P<0.05)，但观察组提高幅度更大(P<0.05)。结果见表4。

表1 两组患者疗效对比[n(%)]

表2 两组患者治疗前后肠黏膜屏障功能指标对比

注：t′、P′为治疗后组间比较。

表3 两组患者治疗后炎症因子对比

注：t′、P′为治疗后组间比较。

表4 两组患者免疫功能对比

注：t′、P′为治疗后组间比较。

3 讨论

重症急性胰腺炎是多病因所引起的急性炎症，在该病的发病机制中，各种细胞因子起着重要作用，胰腺损伤后过度激活细胞因子及炎症介质，形成级联瀑式反应，导致全身炎症反应，及肺部、肾脏等多器官损伤，各种炎症因子相互作用形成复杂的免疫网络[2,7]。血液净化治疗可有效消清除血液中小分子物质，控制炎症因子升高，对重症急性胰腺炎的治疗有重要作用。研究表明，当重症急性胰腺炎患者有发热、血氧饱和度降低、心率加快、腹胀等症状时即可开始进行血液净化治疗，可明显改善患者的预后[4，8]。

肿瘤坏死因子α是开启重症急性胰腺炎炎症反应的重要细胞因子，可激活中性粒细胞释放超氧化基团和弹性蛋白酶、增加白细胞膜表达黏附因子、提高血管内皮细胞通透性，刺激白细胞介素的合成与释放[9]。白介素6是在肿瘤坏死因子α等诱导下产生的时相因子，可促进B细胞分化成熟及急性期反应蛋白的生成，介导急性期反应，在重症急性胰腺炎所引起的多器官损伤中起着重要作用。在重症急性胰腺炎患者发病24 h内即可检测到血清白介素6水平异常升高[10]。C反应蛋白是由肝细胞合成的急性相反应蛋白，有激活补体、促进吞噬及调节免疫的作用，对于急性胰腺炎炎症程度反应较为灵敏，可作为重症急性胰腺炎的早期指标[11]。血液净化治疗可非选择性清除炎症介质，有效降低炎症介质的峰浓度，从而降低炎症反应，而炎症介质的适度存在对于机体的恢复也有利。而在重症急性胰腺炎发病机制中“二次打击”学说占了重要地位，该病患者因肠道通透性增加导致肠内细菌移位而加重炎症反应，同时还可引起肠源性内毒素血症，最终导致脓毒败血症、胰腺感染、腹腔感染等严重并发症。一项长期的研究证实肠黏膜营养有70%来自于肠内营养物质，长期禁食可导致肠屏障功能受损，导致肠出血、进而引起电解质、代谢紊乱，加重炎症反应。早期肠内营养可促进肠道功能恢复，保护肠黏膜结构的完整而维护肠道屏障功能，在营养液中加入微生态制剂还可保持肠道微生态平衡减少肠道细菌移位，可明显减少炎症反应的产生，减少炎症因子的释放。肠屏障功能在临床上无法直接测定，临床上多以二胺氧化酶、降钙素原及尿乳果糖/甘露醇比值为指标，当肠黏膜屏障功能受损时二胺氧化酶、降钙素原大量释放入血，导致其血浆内水平升高。尿乳果糖/甘露醇比值主要是依据乳果糖和甘露醇不易被肠道吸收，检测其尿液中含量可用于判断肠黏膜的通透性，是目前最常用于检测肠屏障功能的指标，若尿乳果糖/甘露醇比值升高则提示肠黏膜功能受损，本文结果显示观察组肠屏障功能指标血浆二胺氧化酶、降钙素原及尿乳果糖/甘露醇比值明显下降(P<0.05)，而对照组则与治疗前无显著性差异(P>0.05)，提示血液净化治疗配合早期肠内营养治疗可恢复患者肠屏障功能，与顾慧媛等[12]的研究结果相一致，该研究在对重症急性胰腺炎患者肠内营养干预时营养液中加入益生菌增强对肠屏障功能的保护作用，本研究在此基础上在营养液中加入谷氨酰胺，谷氨酰胺是肠黏膜上皮重要的能量来源，可通过为肠黏膜快速增殖细胞提供能量而促进肠黏膜细胞增殖，保护肠屏障功能。谷氨酰胺是人体淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞的能量来源，精氨酸是半必需氨基酸家族中的一员，在健康人体中可从食物中摄取，但在饥饿、创伤或应激状态下是必需氨基酸，在重症急性胰腺炎应激状态下谷氨酰胺可被免疫组织所利用以增强患者的免疫功能。研究[13]结果显示肿瘤术后患者给予精氨酸后可提高T淋巴细胞对刀豆素、植物凝集素等有丝分裂原的反应性以起到刺激T淋巴细胞增殖的作用，增强患者免疫力。本研究结果[14]显示治疗后两组各免疫指标均明显提高(P<0.05)，但观察组提高幅度更大(P<0.05)。提示血液净化治疗结合肠内营养对重症急性胰腺炎患者免疫功能恢复效果更佳。有学者认为，短肽型制剂早期给予除了可改善机体营养不良状况外，还可保护肠黏膜，减少肠道菌群移位的概率，降低炎症反应及提高疗效。本文结果显示观察组有效率明显高于对照组，与江从兵等[15]的总有效率为96.34%结果相似。对于早期肠内营养支持的实施时机目前尚未达成一致意见，因重症急性胰腺炎在发病数小时后肠道黏膜屏障功能就受到损害，而早期肠内营养支持主要用于改善肠道黏膜屏障功能，理论上越早进行受益越大，但安全性上未得到广泛认可。2006年欧洲肠外营养协会建议在重症急性胰腺炎发病24 h后进行空肠管饲给予早期肠内营养，急性胰腺炎分类-2012:修订后的亚特兰大分类和定义国际共识则建议尽早使用肠内营养[16]。本研究根据患者无消化道出血、肠瘘、肠梗阻、休克等并发症均在48 h内进行鼻空肠管肠内营养支持，遵循循序渐进的原则在实施过程中先使用短肽制剂，若患者可耐受无不良反应后过渡到能全力等整蛋白类制剂，取得了满意的治疗效果。

综上所述，血液净化治疗联合早期肠内营养支持较单独血液净化治疗可明显提高重症急性胰腺炎患者的疗效，其机制可能与联合治疗可降低患者炎症反应、提高免疫功能、改善肠屏障功能有关。因本文样本量小且指标较为单一，取得的结果可能出现部分偏差，下一步将进行进一步加大样本量研究。