合并认知功能障碍的脑小血管病老年患者血同型半胱氨酸及炎症介质水平的改变及意义

郁洁，王滨，洪侃，王卓，张云云，张炳山，王卓奕

(无锡市人民医院，1.老年病科；2.神经内科，江苏 无锡 214000)

脑血管疾病是临床最为常见的神经系统疾病，脑小血管病(cerebral small vessel disease，SVD)是其中较为高发的一种。SVD的病变部位为脑白质和脑灰质的出血性和缺血性的损害，常见病变血管为脑穿支小动脉、小静脉及毛细血管[1]，主要的病理改变是直径<500 μm的小动脉弥漫性硬化和直径<150 μm的微动脉玻璃样变，是以小卒中或脑微小出血等为临床表现的疾病。虽然SVD引起患者死亡的概率不及脑梗死、脑出血等，但其可导致患者认知功能障碍[2]，SVD导致的认知功能损害是血管性认知功能障碍的主要亚型[3]。随着我国人口老龄化进程的加快，SVD导致的血管性认知功能障碍老年患者的数量在不断增多，导致患者生活质量显著下降，严重者可产生痴呆，给患者带来极大的生理、心理负担。SVD引发认知功能障碍的具体发病机制并不清楚，但通过对造成血管认知功能障碍的众多血管因素积极治疗却无显著疗效。目前认为其与血管内皮细胞受到促炎介质、氧化应激损伤等有关[4]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含硫氨基酸，近年来研究表明高Hcy血症是动脉粥样硬化、脑血管病的一项独立影响因素[5-6]。Hcy作用机制可能是对脑血管内皮细胞产生毒性损伤，进一步影响血液凝固系统等导致缺血性脑血管疾病，最终导致血管性认知功能障碍；Hcy还可能经过直接或间接的神经毒性作用影响认知功能[6]。及早发现轻度认知功能障碍并给予有效干预可一定程度防止更为严重的认知功能障碍出现[7-8]。目前，国内外SVD和Hcy患者认知功能障碍的相关研究尚不完善。本研究尝试分析合并认知功能障碍的SVD患者外周血Hcy及炎症介质的改变及意义，以期为临床中该类患者的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性纳入2015年1月至2016年12月因SVD收治在本院的86例老年患者一般资料。全部患者均经过脑CT或MRI检查发现存在多发腔隙性脑梗死、脑室周围广泛脑白质病变及脑微出血等脑小血管病变证据。排除以下情况的患者：(1)除SVD外的其它颅内器质性病变；(2)合并活动性感染；(3)合并严重肝肾功能障碍或重要脏器功能障碍；(4)存在严重认知功能障碍影响交流及评估。每例患者均接受蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)评估，并依据评估结果将患者分为观察组(MoCA<23分，伴有认知功能障碍)及对照组(MoCA≥23分，认知功能正常)。共纳入观察组41例，对照组45例，观察组患者MoCA评分显著低于对照组[(20.1±1.9)vs.(24.8±0.9)；t=14.870，P<0.01)]。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 检测及评估指标

(1)对比两组患者血液学指标：所有患者均于清晨、空腹状态下抽取外周血5 mL，取血清检测指标：Hcy、白介素-10(Interleukin-10，IL-10)。检测采用酶联免疫吸附法(ELISA)，检测采用商品化试剂盒，购置于R&D公司(USA)；(2)分析观察组患者MoCA与血液学阳性指标间的相关性；(3)分析血液学指标对SVD老年患者是否伴有认知功能障碍的鉴别诊断价值。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者血液学指标比较

如表2所示，观察组患者外周血Hcy水平显著高于对照组患者(P<0.05)。两组患者外周血IL-10水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者血液学指标比较

2.2 观察组患者MoCA与血液学阳性指标间的相关性分析

如图1所示，观察组患者MoCA评分与Hcy水平均呈现显著负相关关系(r=-0.647，P<0.05)。

2.3 Hcy对脑小血管病老年患者是否伴有认知功能障碍的鉴别诊断价值分析

如图2所示，ROC曲线分析显示，以17.65 μmol/L为截点值，Hcy诊断脑小血管病老年患者合并认知功能障碍的敏感性为75.61%，特异性为71.11%，曲线下面积为0.79。

3 讨论

随着我国人口老龄化进程加快，老年性痴呆患者数量显著增加，这不但降低老年人生活质量，而且增加了家庭、社会的负担，甚至是导致老年人群死亡的主要原因之一。因此，早期预防及诊治血管性痴呆具有重要价值，SVD的临床表现通常首先为认知功能障碍，目前国内外没有相关证据解释患者发生认知功能障碍的机制，并且不同研究尚存争议[9]。SVD在病理学表现主要包括淀粉样变性、出血及闭塞、纤维素样变性等改变，在影像学上主要表现为脑血管周围组织间隙增大或破裂出血、脑白质损害、以及腔隙性脑梗死[10]。相关研究发现年龄、高胆固醇血症、高血压、糖尿病、吸烟史等是SVD的危险因素[11]。虽然SVD的发病机制尚不完全明确，但与高龄、高血压、代谢性疾病、微栓子形成及遗传易感性密切相关[12-13]。随着SVD患者病程的延长及病情加重，会出现程度不同的认知功能障碍，这是导致患者致残及生活质量低下的主要临床表现之一[14]。脑小血管壁纤维化或异物沉积是常见的病理改变，而这些病理改变伴随着血管内皮细胞损伤、炎症及氧化应激[15]。Hcy在外周血水平升高可导致血管内皮细胞受损，产生脂质过氧化并激活血小板进一步加重血管损伤；Hcy还可导致小动脉硬化是腔隙性脑梗死及脑萎缩的原因之一[16-17]。此外，脑小血管病变伴随着小血管内皮细胞的炎症反应，这是持续损伤血管内皮细胞的重要原因之一。

本研究发现观察组患者外周血Hcy水平显著高于对照组，提示Hcy可能是SVD患者认知功能障碍的影响因素。Hcy是一种含硫氨基酸，是人体内蛋氨酸在肝、肾等器官中经过多个转甲基反应后生成的代谢产物，不能直接从食物中获取。Hcy在体内主要有两条代谢路径：蛋氨酸循环和转硫基途径。既往有研究[17-18]报道Hcy水平的升高可能是认知功能障碍发生的机制，Hcy具有一定的神经毒性，可对神经元细胞及脑血管造成损伤。相关研究[19]也发现内皮细胞功能失调在SVD的发病机制中起重要作用。这些研究阐述了Hcy对脑小血管的损害相关机制机制和认知功能障碍与脑小血管病变的关系。目前研究结果提示Hcy致内皮细胞损伤的途径及机制主要为以下5部分：(1)脂蛋白过氧化，Young等[20]研究发现Hcy可经过过氧化途径修饰低密度脂蛋白，从而激活使血管内皮细胞凋亡的自杀机制[21]；(2)自身氧化，Hcy通过脂质过氧化将自身氧化为羟自由基、过氧化氢自由基等，使得膜蛋白及某些酶与内皮细胞胞质形成聚合物，导致内皮细胞丧失生物活性；(3)细胞因子，Hcy可刺激内皮细胞产生多种细胞因子，如IL-6、IL-8、TNF-a等导致细胞内皮损伤；(4)Hcy直接抑制血管一氧化氮合酶活性；(5)激活N-甲基D-天冬氨酸受体，Hcy可通过激活N-甲基D-天冬氨酸受体，产生氧自由基和引起钙超载，从而导致细胞外毒物借助兴奋性毒性受体途径及细胞凋亡途径损害细胞内皮[22]。Hcy对血管内皮的损伤机制可以通过以上途径使内皮损伤，血管壁通透性增加，血脑屏障破坏[23-24]。此外，Hcy对脑组织神经的毒性作用也可能是导致患者认知功能障碍的原因之一。高Hcy血症能能够增加神经元对兴奋性有害物质的敏感性，其具体机制是由于Hcy可产生氧自由基和引起钙超载。神经细胞由于Hcy导致细胞外毒物借助兴奋性毒性受体途径及细胞凋亡途径损害细胞内皮。本文进一步采用相关性分析证实，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分与Hcy水平呈现显著负相关。MoCA是评估认知功能障碍的经典量表，内容包括抽象思维能力、命名、语言、定向力、空间执行能力等7项内容，其评分越低提示认知功能障碍越严重。Ravaglia[25]和Tay等[26]研究表明高水平的Hcy与MoCA评分呈显著的负相关，本研究数据也证实了这一结果，同时也解释了Hcy可能参与了患者脑认知功能的损伤相关机制的阐述。另外，本文采用ROC分析显示以17.65 μmol/L为截点值，Hcy诊断脑小血管病老年患者合并认知功能障碍的敏感性为75.61%，特异性为71.11%，曲线下面积为0.79。这一组数据为临床辅助判断脑小血管病老年患者是否合并认知功能障碍提供了参考，但由于样本量有限所得具体截点值尚需更大样本量的研究以矫正。

综上，合并认知功能障碍的脑小血管病老年患者外周血Hcy水平显著升高，并且与MoCA评分呈显著的负相关。Hcy水平可能对是患者发生SVD的危险因素，其升高程度与认知功能障碍程度相关并对认知功能障碍具有一定辅助诊断价值。但受限于本研究的样本数量，其影响Hcy水平相关因素及其他SVD患者合并认知功能障碍的其他影响因素及其相互作用尚未做详细阐述，仍需不断深入研究。