华蟾素联合TP方案对老年晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响及预后研究

王海琴，莫伟强，曹达魁，钮月英，唐娟

嘉兴市第二医院，浙江 嘉兴 314001

肺癌作为常见的临床恶性肿瘤之一。据统计，肺癌是目前最常见的癌症，也是导致癌症死亡的主要原因[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌发病率的70%～80%，其治疗仍以手术切除、放疗、化疗为主。近年来，中医在癌症治疗中提高免疫力、改善患者生存质量、减少放化疗毒副作用等效果，逐渐受到研究者的重视。华蟾素是提取干蟾皮中的脂溶性成分而成的中成药制品，在中晚期肿瘤治疗中，发挥清热解毒、消肿止痛的功效。本研究采用华蟾素注射液静滴联合化疗的方法，探索中西医结合疗法对老年晚期NSCLC患者的免疫功能影响，并对预后相关因素进行分析。现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入2015年1月—2016年12月来本院住院治疗的老年晚期NSCLC患者77例。采用随机数字表法，将患者随机分为2组。联合治疗组38例，平均年龄(68.21±4.26)岁；男20例，女18例；腺癌27例，鳞癌11例；临床分期Ⅲ期13例，Ⅳ期25例。对照组39例，平均年龄(67.73±5.82)岁；男23例，女16例；腺癌26例，鳞癌13例；临床分期Ⅲ期11例，Ⅳ期28例。联合治疗组胸水13例，对照组胸水14例。2组一般资料经统计学处理，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 纳入标准 经X线或CT临床诊断为原发性支气管肺癌，并符合下列条件患者：经病理学或细胞学检验为腺癌、鳞癌、腺鳞癌者；KPS评分≥60分，估计生存期≥3个月；Ⅲb～Ⅳ期患者；经一线治疗后入院的患者；血常规、心肝肾功能在正常范围；年龄≥65周岁；自愿参加本研究并签署知情同意书者。

1.3 排除标准 临床资料不全者；患有心、肝、肾疾病较为严重，或功能严重障碍者；精神病患者；正进行放化疗等治疗，或末次放化疗结束不足1个月者；正在参加其他药物试验；对化疗药物过敏者。

1.4 诊断标准 符合《非小细胞肺癌NCCN指南》中的相关指标：包括肿瘤大小、侵犯范围(胸膜、支气管)、病理分期分型、手术切缘是否足够以及有无淋巴结转移等。

2 治疗方法

2.1 对照组 采用顺铂(TP)化疗方案：第1天静脉滴注紫杉醇注射液(辰欣药业股份有限公司)，每次175mg/m2。顺铂注射液(南京制药厂有限公司)，每次25mg/m2，分1～3天静脉滴注，21天为1个周期，2个周期后进行指标检测及随访观察。

2.2 联合治疗组 采用华蟾素注射液(安徽华润金蟾药业股份有限公司)联合TP化疗方案：华蟾素注射液20mL溶于5%的葡萄糖注射液500mL中静脉滴注，每天1次，连用28天；同时采用TP方案化疗，用法、剂量同前。

以28天为1疗程，2疗程后进行指标检测及随访观察。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 2组患者治疗前及治疗2个周期(治疗后)分别留取空腹静脉血，采用流式细胞仪分析外周血中自然杀伤细胞(naturalkiller cell，NK)、CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD4+/CD8+比值，并对其进行比较，评价患者免疫功能的变化。生存质量通过评估患者疼痛分级、化疗期间毒副作用及KPS评分的变化进行判断。采用疼痛分级法对疼痛进行评估：无疼痛为0分，轻微疼痛为1～3分，中度疼痛为4～6分，剧烈疼痛为7分以上；由疼痛转为无痛为CR，中度疼痛转为轻微疼痛为PR，疼痛无变化为NC，有效为CR+PR。根据体力状况，KPS评分如下：正常，无症状和体征(100分)；能进行正常活动，有轻微症状和体征(90分)；勉强可进行正常活动，有一些症状或体征(80分)；生活可自理，但不能维持正常生活工作(70分)；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助(60分)；常需人照料(50分)；生活不能自理，需要特别照顾和帮助(40分)；生活严重不能自理(30分)；病重，需要住院和积极的支持治疗(20分)；重危，临近死亡(10分)；死亡(0分)。根据WHO《抗癌药物常见毒副反应分级标准》，观察2组患者化疗期间的消化道反应、肝肾功能、血液系统相关指标等，评价患者化疗毒副作用。随访1年，每月1次，以电话、上门面访、门诊、信函等形式，统计各组患者的1年生存率。并统计2组患者的性别、病理、分期、治疗前的KPS评分、是否合并胸水、组别情况，进行预后相关因素分析。

3.2 统计学方法 运用IBMSPSS Statistics19.0统计软件包对数据进行统计学处理。计量资料：组间治疗前后均数比较用配对t检验，组间均数的相互比较采用t检验，组间不符合正态性分布者则采用秩和检验。计数资料用χ2检验，有序等级资料用Ridit检验。采用乘积极限法(Kaplan-Meier)进行单因素生存分析，统计各组1年生存率，并通过Log-rank检验进行生存率曲线比较。

4 研究结果

4.1 2组免疫指标比较 见表1。治疗2个周期后，对照组治疗前后免疫指标比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，联合治疗组免疫指标与治疗前以及对照组治疗后比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表1 2组免疫指标比较(±s)

表1 2组免疫指标比较(±s)

与对照组治疗后比较，①P＜0.05；与本组治疗前比较，②P＜0.05

组 别联合治疗组n时 间治疗前治疗后治疗前治疗后38对照组39 NK(%)13.6±4.52 21.2± 3.86①②14.1±5.77 13.8±4.28 CD3+(%)66.5±7.37 70.1± 8.25①②65.8±8.91 61.9±6.86 CD4+(%)37.3±6.46 46.4± 7.39①②38.7±6.58 35.2±8.17 CD8+(%)29.7±7.16 28.5±8.73 30.2±6.16 29.6±7.54 CD4+/CD8+1.33±0.27 1.69± 0.18①②1.29±0.32 1.18±0.25

4.2 2组疼痛缓解程度比较 见表2。治疗后，联合治疗组疼痛缓解有效率为71.1%，高于对照组48.7%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2 2组疼痛缓解程度比较 例(%)

4.3 2组化疗期间毒副作用比较 见表3。联合治疗组在白细胞、中性粒细胞、血小板减少以及胃肠道反应等不良反应方面的发生率低于对照组(P＜0.05)。

表3 2组化疗期间毒副作用比较 例(%)

4.4 2组KPS评分提高情况比较 见表4。治疗后，联合治疗组患者KPS评分提高＞20%、KPS评分提高＞10%的患者数量均高于对照组，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表4 2组KPS评分提高情况比较 例(%)

4.5 2组患者1年生存率比较 对完成治疗的患者进行1年随访及预后因素的单因素Kaplan-Meier分析，联合治疗组患者1年生存率80.5%，对照组为78.3%，联合治疗组高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。

4.6 预后相关因素比较 见表5。预后相关因素分析提示，性别、病理、分期不是影响预后的因素，经Log-rank检验，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗前KPS评分、是否合并胸水及组别情况经Log-rank检验，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示治疗前KPS评分、是否合并胸水、组别情况是预后影响因素。

表5 预后相关因素比较

5 讨论

肺癌是临床常见恶性肿瘤，是发病率、死亡率最高的癌症。据统计，中国男性癌症发病率中，肺癌占首位，女性癌症发病率肺癌排位第二；发病率男性高于女性，且以农村高于城镇为主要特征。肺癌临床分型可分为非小细胞肺癌、小细胞肺癌，非小细胞肺癌又可分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞癌，而腺癌、鳞癌的发病占总发病率的绝大多数。在75岁以上的男性人群中，肺癌诊断率最高，且是引起死亡最主要的原因。老年人身体机能低下，免疫功能减退，如何带瘤生存、提高生活质量，是癌症诊断后进行治疗的首要选择。由于放化疗产生的毒副作用明显，中医药的辅助作用在老年肺癌的治疗中越来越重要。

中医学中，肺癌与肺积、息贲、痞癖等相符，属于咳嗽、咯血、胸痛、积聚、癥瘕等范畴，其病因病机复杂，有素体亏虚、长期劳倦、饮食不节、情志不畅等，卫外不固，邪毒入侵，或痰湿内生、瘀血阻络，日久结为积块。晚期肺癌的临床表现常为咳嗽、痰中带血或咯血、胸痛、发热等，治疗上常以中药汤剂、中成药口服，或与放化疗相结合，体现各自不同优势。中西医结合治疗肿瘤应用广泛，临床常见的华蟾素、艾迪、岩舒等注射液，疗效已被普遍认可。近年来越来越多的中成药、新药制剂应用于临床，如具有益气养阴、消肿散结功用的康莱特注射液；抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡、保护免疫系统功能的榄香烯注射液；扶正祛邪兼顾的复方苦参素；益气温阳、扶正祛邪功效的参附注射液；养阴散结的润肺消积胶囊等[2～6]，临床具有改善患者体能、提高患者生存质量等多方面作用，尤其与化疗相结合使用时，更能够减轻化疗不良反应、稳定瘤体、延长无进展生存期、提高临床疗效。华蟾素作为临床常用中成药之一，具有清热解毒、消肿止痛的功效，多项研究表明，华蟾素可通过影响肿瘤细胞增殖、凋亡，产生抗肿瘤作用，对于提高患者远期生存率、缓解癌症疼痛、提高患者生存质量、抑制瘤体的复发和转移等方面，具有不可忽视的作用[7～9]。本研究结果表明，与单纯化疗相比，华蟾素联合TP方案化疗在减轻患者化疗期间毒副作用、提高患者免疫力、提高患者生存质量方面作用显著。

NK细胞及CD3+、CD4+、CD8+细胞均为免疫相关细胞，其中NK细胞参与抗肿瘤、抗感染等免疫过程，在肿瘤患者体内表达明显低于常人；CD3+主要表达于辅助T细胞、细胞毒性T淋巴细胞、调节性T细胞表面，CD4+分子主要表达于辅助T细胞表面，CD8+分子主要表达于细胞毒性T淋巴细胞表面，三者均为T细胞信号转导通路的关键环节，CD4+/CD8+比值的降低，多见于恶性肿瘤。免疫功能的降低，是肿瘤患者放化疗治疗期间毒副作用产生的重要因素之一，不利于患者生存质量的提高。本研究结果表明，华蟾素联合TP方案化疗，显著提高患者CD3+、CD4+细胞水平和CD4+/CD8+比值，从而提高患者免疫功能；与对照组比较，中西医结合治疗降低了了化疗期间恶心呕吐、白细胞抑制等毒副作用，对患者疼痛缓解具有显著效果，在患者KPS评分的提高程度上显著高于对照组。由于老年患者身体机能的下降，带瘤生存成为老年肺癌患者的主要治疗目的。本研究通过随访、统计发现，中西医结合疗法能够提高患者的1年生存率。可见，与单纯化疗相比，华蟾素联合TP化疗在提高患者生存质量方面，具有显著优势。

本研究结果提示，治疗前的KPS评分、是否合并胸水、组别情况是预后影响因素。Gridelly C等[10]研究表明，50%以上的晚期肺癌患者发病年龄≥65岁。随着年龄上升，人体机体各脏器功能下降，患者除肺癌外，常伴有多种慢性疾病，如高血压、糖尿病、冠心病等，尤其合并COPD及心血管疾病者，可能直接或间接影响患者治疗及生存时间[11～12]。年龄越大者，放化疗接受能力越差，多选择姑息、支持疗法，而导致治疗不足，对预后产生一定影响。

综上所述，华蟾素联合TP方案化疗治疗老年晚期NSCLC患者，具有提高患者免疫功能、减轻化疗毒副作用、提高患者生存质量的作用；患者KPS评分、是否合并胸水、是否接受中西医结合治疗方案，是影响患者预后的因素。中西医结合治疗晚期肺癌疗效确切，但分子机制尚未阐明，值得研究者深入研究。