射干麻黄重楼汤加减对老年过敏性哮喘冬季发作患者血清Th1/Th2因子影响的研究

罗登攀，戴凌云，何雪云，曾洁

衢州市人民医院，浙江 衢州 324000

过敏性哮喘是多种细胞尤其是嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞参与的慢性气道炎症[1]，约40%伴有打喷嚏、流鼻涕等过敏性鼻炎症状[2]。粉尘螨变应原是过敏性哮喘反复发作最常见的诱因之一，而Th1/Th2比例失衡是本病重要发病机制[3]。研究证实，中医药治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征(CARAS)具有疗效理想、药效持续时间长、副作用小、善于预防和长于治本的优点[4]，笔者采用射干麻黄重楼汤加减治疗过敏性哮喘患者，以探讨其对血清Th1/Th2因子的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 研究对象选取2016年1月—2017年3月在本院呼吸科收治的74例老年尘螨过敏的冬季发作过敏性哮喘患者，参照随机数字表法分成2组各37例。对照组男20例，女17例；年龄55～77岁，平均(59.27±10.01)岁；体质量54～88 kg，平均体质量(65.68±9.22)kg；过敏性哮喘病史12月～4年，平均病程(2.19±0.30)年；皮肤点刺：(++)22例，(+++)15例。研究组男18例，女19例；年龄54～80岁，平均(60.17±11.12)岁。体质量58～76 kg，平均体质量(66.22±9.30)kg；过敏性哮喘病史13月～5年，平均病程(2.32±0.32)年；皮肤点刺：(++)19例，(+++)18例。2组基本临床资料经统计学处理，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：均符合《支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案)》[5]中相关诊断标准以及轻-中度严重度分级。中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]制定，症见气喘，喉中痰鸣，胸膈满闷如塞，咳不甚，痰少咯吐不爽，色白而多泡沫，形寒怕冷，天冷或受寒所发，舌苔白腻，脉滑，辨为冷哮。

1.3 病例选择 符合临床轻-中度过敏性哮喘诊断标准，伴常年慢性哮喘病史以及(不)伴过敏性鼻炎，并符合中医辨证为冷哮；尘螨皮肤点刺结果阳性(++或++以上)，特异性IgE分级Ⅲ～Ⅳ级；1秒用力呼气量容积(FEV1)≥80%；4周内未服用相关糖皮质激素；经本院医学伦理会审核通过，患者或家属签署知情同意书，自愿参与研究。排除伴其他免疫性或变应性疾病；重度或危重度哮喘；存在行脱敏治疗史；伴心、肝、肾和肺等器官疾病；中药成分过敏；严重并发症或特殊生理变化等，难以继续参与治疗；依从性差，不能按时服药。

2 治疗方法

2组均尽量消除过敏原，予氨茶碱(国药集团汕头金石制药有限公司，国药准字H44021063)，每次3～5 mg/kg，口服，每天3次；特布他林(AstraZeneca AB，批准文号H20090134)5 mg+布地奈德(AstraZeneca Pty Ltd，批准文号H20140475)0.25～0.5mg混合，雾化吸入，每天2次。

2.1 对照组 在常规治疗基础上予粉尘螨滴剂(浙江我武生物科技有限公司，批准文号S20060012)舌下含1～3min后吞服，每天1次。治疗第1周尘螨总蛋白1mg/L，第2周10mg/L，第3周100mg/L，每周内剂量逐日递增，依次为1、2、3、4、6、8、10滴，每滴40 uL，第4周333mg/L，每次3滴，每滴40 uL。

2.2 研究组 在上述治疗基础上再予射干麻黄重楼汤口服，处方：射干、地龙各10 g，麻黄、半夏各6 g，苏子15 g，葶苈子12 g，细辛、重楼、白芥子各3 g。上诸药，每天1剂，水煎煮100mL，分早晚温服。

2组治疗疗程均为4周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①血清Th1/Th2因子，治疗前后采集晨起空腹静脉血3mL，经离心后取上层血清于EP管中，白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-4(IL-4)以及免疫球蛋白E(IgE)，上述指标均采用ELISA法检测，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，并严格在说明书指导下操作。②特异性SIgG4及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)，使用瑞典法玛西亚公司研制UniCAP 100仪器，采用ELISA法定量检测户尘螨SIgG4、粉尘螨SIgG4以及ECP。③肺功能，采用MIR米尔肺功能仪[米尔思维(北京)医疗科技有限公司]检测肺功能指标：呼气峰流速(PEF)、FEV1、用力肺活量(FVC)，并计算FEV1/FVC。④过敏性哮喘症状评分，依据气促、喘鸣、咳嗽、呼吸困难、胸闷等过敏性哮喘的临床症状进行日、夜间评估[7]。日间评分：0分，无症状；1分，轻微症状；2分，发生2次或2次以上症状；3分，较频繁发生轻微症状，对日常生活影响较小；4分，频繁发生严重症状，影响日间生活。夜间评分：0分，无症状；1分，轻微症状；2分，发生2次或2次以上症状；3分，较频繁出现症状，夜间醒来多次；4分，症状频繁发作，无法入睡。⑤安全性，动态检测血尿常规以及肝肾功等常规检查，记录给药期间任何可能相关药物不良反应事件，并酌情予对症处理。

3.2 统计学方法 使用SPSS17.0软件行统计学分析，计量资料以(±s)表示，组间比较采用配对t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验；等级资料以率(%)表示，采用秩和检验。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 临床疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]拟定如下：临床控制：喘、咳等症状均完全缓解或消失；显效：喘、咳等症状明显好转，疗效指数≥70%；好转：喘、咳等症状有所好转，30%＜疗效指数＜70%；无效：喘、咳等症状无变化，甚至恶化加重，疗效指数≤30%。疗效指数=[(中医症候治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%，总有效率=(临床控制例数+显效例数+好转例数)/总例数×100%。

4.2 2组血清Th1/Th2因子水平比较 见表1。与治疗前比较，2组治疗后血清IL-2、IFN-γ 水平均升高(P＜0.05)，IL-4以及IgE水平均降低(P＜0.05)。与对照组治疗后比较，研究组IL-2、IFN-γ 水平均较高(P＜0.05)，IL-4以及IgE水平均较低(P＜0.05)。

表1 2组血清Th1/Th2因子水平比较(±s)

表1 2组血清Th1/Th2因子水平比较(±s)

与本组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别n对照组37研究组37时 间治疗前治疗后治疗前治疗后IL-2(ng/mL)2.41±0.32 2.87±0.37①2.40±0.34 3.19±0.44①②IFN-γ(ng/mL)138.69±14.74 161.17±19.18①139.05±15.28 174.52±22.36①②IL-4(ng/mL)6.76±0.88 5.29±0.71①6.70±0.94 4.49±0.55①②IgE(U/mL)12.36±1.69 10.22±1.33①12.42±1.73 8.01±1.03①②

4.3 2组特异性SIgG4及ECP水平比较 见表2。与治疗前比较，2组血清户尘螨SIgG4及粉尘螨SIgG4水平均明显升高(P＜0.05)，ECP水平明显降低(P＜0.05)；与对照组治疗后比较，研究组户尘螨SIgG4及粉尘螨SIgG4水平均明显较高(P＜0.05)，ECP 水平明显较低(P＜0.05)。

表2 2组特异性SIgG4及ECP水平比较(±s)

表2 2组特异性SIgG4及ECP水平比较(±s)

与本组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别对照组n 37研究组37时 间治疗前治疗后治疗前治疗后户尘螨SIgG4(U/mL)0.34±0.04 0.47±0.06①0.33±0.03 0.69±0.08①②粉尘螨SIgG4(U/mL)0.31±0.03 0.44±0.05①0.30±0.03 0.61±0.07①②ECP(ng/mL)36.76±5.16 34.44±4.74 36.80±5.20 32.21±4.29①②

4.4 2组肺功能指标比较 见表3。与治疗前比较，2组治疗后肺功能指标PEF、FEV1以及FEV1/FVC均升高(P＜0.01)；与对照组治疗后比较，研究组PEF、FEV1以及FEV1/FVC均显著较高(P＜0.01)。

表3 2组肺功能指标比较(±s)

表3 2组肺功能指标比较(±s)

与本组治疗前比较，①P＜0.01；与对照组治疗后比较，②P＜0.01

组 别对照组n 37研究组37时 间治疗前治疗后治疗前治疗后PEF(%)34.56±4.49 77.86±10.67①33.69±4.62 90.79±12.58①②FEV1(%)38.77±5.37 71.66±11.07①37.94±5.40 89.65±12.73①②FEV1/FVC 36.16±4.72 62.82±8.80①35.93±5.04 83.61±11.69①②

4.5 2组过敏性哮喘症状评分比较 见表4。与治疗前比较，2组日间、夜间过敏性哮喘评分均降低(P＜0.01)；与对照组比较，研究组日间、夜间过敏性哮喘评分均较低(P＜0.01)。

4.6 2组临床疗效比较 见表5。经治疗后，对照组总有效率为83.78%，研究组总有效率为91.89%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表4 2组过敏性哮喘症状评分比较(±s) 分

表4 2组过敏性哮喘症状评分比较(±s) 分

组 别对照组研究组t值P值n 日间评分夜间评分37 37治疗前2.37±0.31 2.40±0.34 0.397 0.693治疗后1.22±0.16 0.81±0.09 13.585 0.000 t值20.052 27.499 P值0.000 0.000治疗前1.89±0.24 1.93±0.26 0.688 0.494治疗后1.09±0.13 0.76±0.10 12.239 0.000 t值17.828 25.548 P值0.000 0.000

4.7 2组安全性评估 2组治疗期间，均无严重不良反应发生。对照组疲劳1例，胃肠道不适1例，皮疹3例，不良反应发生率为13.51%；研究组发生皮疹2例，不良反应发生率为5.41%，2组比较，差异无统计学意义(χ2=0.631，P=0.427＞0.05)，上述症状予对症处理均可消失。

5 讨论

过敏性哮喘是一种多发、常见的慢性气道疾病，持续存在的气道炎症与高反应性是其主要特征[8]。随着外界气候环境、居住条件以及饮食结构等因素的改变，本病发病率呈逐年增高的趋势。父母哮喘史、食物和药物过敏史、职业接触粉尘以及不经常晾晒床褥等均为过敏性哮喘的危险因素[9]。中医学中并无与过敏性哮喘相对应的病名，众医家将其归属于哮病范畴，具有反复发作、迁延难愈的特点。本病多因夙根内伏于肺，复因外邪、饮食、情志、劳逸等因素而引触，致气滞痰阻、气道痉挛而发病。而冬季发作时多感受寒邪，肺气不宣，痰壅于肺，肺失和降，形成咳喘痰多等证。《丹溪心法》曰：“未发以扶正气为主，既发以攻邪气为急”，故本病发作时当以开郁肃肺散寒，兼以化痰止哮。方中，重用射干开郁散结，豁痰利咽；麻黄温散寒邪、宣肺平喘，其中麻黄碱能直接兴奋支气管平滑肌β受体，舒张支气管，但其对横纹肌也有兴奋作用，使心率加快，血压升高，从而引起心烦不安和颤抖。麻黄碱抑制气道炎症和EOS浸润，抑制IL-13与Eotaxin蛋白的表达[10]，可能是治疗哮喘的作用机制之一；地龙性沉降，与麻黄性升散同用，功擅宣肺平喘，有升降既济、开合适度之妙；重楼清热解毒，其水煎剂有明显镇咳、平喘作用；半夏、细辛合用，温肺降逆；苏子、葶苈子和白芥子共用，起到化痰泻肺平喘止哮的效果。全方共用，共奏开郁肃肺散寒、化痰止哮之效，切中过敏性哮喘冬季发作时病机。

表5 2组临床疗效比较 例(%)

哮喘发病与Th1/Th2细胞功能紊乱密切相关，变应原对特异性个体诱导高Th2细胞因子IL-4、IL-5等应答和低Th1细胞因子IL-2、IFN-γ 等应答，从而导致Th1/Th2分化与调控比例的失衡。IL-2由Th细胞分泌，与IFN-γ共同作用，对IgE产生和Th2克隆表达起抑制作用[11]。而IL-4在Th1、Th2细胞网络中处于重要地位，能够促进B细胞活化和增殖，调节抗体同种型转换效应。IL-4能诱导IgE分泌，促进IgE介导的速发性变态反应过程，此外还能抑制IL-2诱导的T细胞增殖，抑制细胞免疫[12]。ECP是嗜酸性粒细胞释放的毒性蛋白之一，在过敏性哮喘的病理生理过程中起重要作用[13]。尘螨是过敏性哮喘最常见变应原，进入鼻腔后，吸附于鼻黏膜和支气管壁表面，刺激机体产生SIgG4。SIgG4能抑制变应原与IgE结合，阻止IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞分泌炎性介质[14]。在肺功能和过敏性哮喘日夜间评分比较上，研究组优于对照组(P＜0.05)。推测可能机制为射干麻黄重楼汤加减通过多途径、多靶点等作用，使得变应原特异性应答从Th2转移到Th1，调节Th1/Th2细胞因子间平衡，从而降低了气道对变应原的特异性反应，提高其反应阈值，大大减少炎症细胞的浸润，抑制了气道炎症的发生和恶化，促进肺功能的恢复。

综上，射干麻黄重楼汤加减能缓解哮喘症状，促进肺功能的恢复，可能与调节Th1/Th2细胞平衡有关，且易于接受以及耐受，用药安全可靠，但具体机制有待下一步探讨。