黄葶散外敷配合抗结核药物治疗结核性渗出性胸膜炎临床观察

苏海涛，李同霞，戚艳，吕洪清

青岛市胸科医院，山东 青岛 266043

结核性胸膜炎是临床上常见的肺外结核病，是结核分支杆菌及其代谢产物进入高敏状态的胸膜腔而产生的胸膜炎症，与机体的免疫状态密切相关[1]。由于结核性胸膜炎胸水蛋白含量高，容易引起胸膜黏连，原则上应该积极给予抗结核、胸腔穿刺抽液等治疗。若不及时治疗或治疗不当易引起并发症、后遗症。临床中，笔者采用黄葶散外敷配合抗结核药物治疗结核性渗出性胸膜炎，收到良好疗效，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2015年9月—2017年6月在本院结核科住院的结核性渗出性胸膜炎患者192例作为研究对象，诊断均符合《结核病诊断和治疗指南》[1]相关标准，患者主要症状为发热、干咳、胸痛、呼吸困难、食欲减退，乏力，盗汗等。积液量判断参照陈炽贤主编的《实用放射学》[2](2版)，依据胸部(正位)X线片将患者分为3类：少量积液：可见肋膈角变钝，变浅或填平，随着液量增多，可掩盖膈顶，其上缘在第四肋前端以下，呈外高内低的弧形面；中量积液：积液上缘在第四肋前端以上，第二肋前端以下；大量积液：积液上缘达第二肋前端以上。采用区组随机分组法，将所有患者分为观察组和治疗组。观察组96例，男54例，女42例；年龄15～78岁，平均(39.9±15.9)岁；其中胸腔积液少量者44例，中量36例，大量16例；既往有胸腔穿刺抽液史18例；病程5～14天。对照组96例，男58例，女38例；年龄16～81岁，平均(41.3±15.6)岁；其中胸腔积液少量者40例，中量38例，大量18例；既往有胸腔穿刺抽液史16例；病程7～14天。2组患者在性别、年龄、胸腔穿刺抽液史、胸腔积液程度及病程分布情况等方面进行比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。进行研究前经青岛市胸科医院伦理委员会批准，并经患者签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①初治患者，且发病到确诊的时间不超过2周；②胸腔内为单纯单侧结核性胸膜炎者；③分型为结核性渗出性胸膜炎；④超声显示胸腔积液为游离性；⑤诊断均符合上述诊断标准，进行研究前经本院伦理委员会批准，患者同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①已给予抗结核治疗或有2次及以上的胸腔穿刺抽液者；②胸腔内为双侧结核性胸膜炎或分型为结核性干性胸膜炎、结核性脓胸者；③合并纵膈淋巴结核等其他结核或胸腔肿瘤者；④超声检查提示胸腔内有分隔、黏连或包裹者；⑤过敏体质，治疗期间出现药物过敏或不能耐受治疗者(肝功能严重损害、白细胞明显减少等)；⑥合并血液系统疾病、病毒性肝炎、肝硬化、心脏功能衰竭者；⑦合并糖尿病、高血压病、肾病、低蛋白血症、自身免疫系统疾病者；⑧患侧皮肤有破损、皮炎、带状疱疹或有其他皮肤疾病者。

2 治疗方法

2.1 观察组 给予中药黄葶散(由大黄、柴胡、郁金、栀子、红花、葶苈子、白芥子各10 g组成，打粉分装备用)外敷，每次约取70 g，加陈醋适量调匀成糊状，涂于敷贴，成12 cm×12 cm和3 cm×3 cm大小，使用时烤热分别敷于患侧的胸胁部(即前胸和两腋下肋骨部位的统称)和肺俞穴(即背部第三胸椎棘突下，旁开1.5寸)，覆盖固定，以防脱落或药物流失，每天1次，每次2 h。1月为1疗程，连续贴敷2月。若贴敷部位出现皮肤过敏反应，应提前取下。贴敷期间，禁食辛辣、海鲜、羊肉等食物。

给予标准化抗结核药物治疗，行2HRZE/10HRE[H：异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇。每天剂量：H：0.3 g，R：0.45 g(体质量≥ 50 kg R：0.6 g)E：0.75 g；Z：1.5 g]方案。大量胸腔积液者加泼尼松30mg口服，每天1次，每7天减量5 mg直至停药。同时服用保护胃黏膜药物和补钙剂。根据病情需要每周胸腔穿刺抽液2次，首次不超过600mL，以后每次不超过1 000mL。

2.2 对照组 给予标准化抗结核治疗方案，方案同观察组。根据病情需要每周胸腔穿刺抽液2次，首次不超过600 mL，以后每次不超过1 000mL。

2组均以1月为1疗程，共治疗2疗程后统计疗效。

3 观察指标与统计学方法

3.1 胸腔积液及症状 每2周检查胸腔彩超1次，测量胸腔积液的液体深度，前后对比判断胸腔积液的吸收率；记录各阶段患者症状，判定症状改善程度。

3.2 不良反应 观察黄葶散贴敷部位是否有皮肤过敏反应，每个月检查血常规和肝肾功并行胸部螺旋CT检查，观察患者是否出现白细胞减少、肝功能异常、胸膜明显增厚、胸腔积液分隔或形成包裹等并发症。

3.3 胸腔积液炎症因子 治疗前及治疗2月后收集胸腔积液10mL，3 000 r/min离心15 min，离心半径16 cm，吸取上清2mL，分装，低温保存待检。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测2组患者治疗前和治疗2月后胸腔积液肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β1(TGF-β1)浓度。

3.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS18.0软件分析。计量资料以(±s)表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[3]相关标准及临床实际拟定。显效：症状消失，B超示胸腔积液完全吸收；有效：症状明显改善，胸腔积液减少；无效：症状仍持续存在，B超示胸腔积液包裹形成。每个疗程结束后，行B超检查观察胸水情况、胸膜黏连或包裹性积液情况，评定疗效。胸腔积液完全吸收率=胸腔积液完全吸收例数/总例数×100%。4.2 2组临床疗效比较 见表1。观察组有2例患者因敷贴部位出现严重皮肤过敏反应(皮肤出现红肿、水泡、脱皮)而退出，其余190例患者均未出现明显白细胞减少和肝功能严重损害。治疗1疗程，总有效率观察组为93.6%，对照组为83.3%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗2疗程，总有效率观察组为96.8%，对照组为91.7%，2组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 2组临床疗效比较 例

4.3 治疗前后2组胸腔积液TNF-α、TGF-β1浓度比较 见表2。观察组有77例在治疗2月后胸腔积液液体深度＜1 cm，无法抽液。对照组中有74例在治疗2月后胸腔积液液体深度＜1 cm，无法抽液。治疗后，观察组胸腔积液 TNF-α、TGF-β1浓度均较对照组明显低，2组比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表2 治疗前后2组胸腔积液TNF-α、TGF-β1浓度比较(±s)

表2 治疗前后2组胸腔积液TNF-α、TGF-β1浓度比较(±s)

与对照组比较，①P＜0.05

组 别观察组对照组n TNF-α(ng/L) TGF-β1(mg/L)94 96治疗前46.41±6.76 45.27±5.13治疗后32.59±7.56①37.55±6.75治疗前36.18±8.58 35.50±5.93治疗后29.71±4.71①33.05±5.05

4.4 2组胸腔积液吸收及并发症情况比较 见表3。2疗程后，积液完全吸收率观察组为76.6%，对照组为62.5%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。胸腔积液包裹、黏连发生率观察组为6.4%，对照组为15.6%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表3 2组胸腔积液吸收及并发症情况比较 例(%)

5 讨论

结核性胸膜炎是由于结核杆菌及其代谢产物进入胸膜腔时，当机体处于高度变态反应状态而发病，结核性胸膜炎可以在结核病的任何阶段发病，与结核杆菌的感染和机体的免疫状态有关[4]。本病属于中医学痨病、悬饮等范畴，多因素体亏虚，痨虫外袭，饮停胸胁而发病[5]。由于结核性渗出性胸膜炎病程长，渗出物中含有大量纤维蛋白，易发生胸膜黏连。现代医学的主要治疗方法是抗结核治疗、胸腔穿刺抽液、胸腔注药等，不能完全避免胸膜的增厚、黏连和纤维化，严重者可形成纤维胸，导致胸廓塌陷，产生限制性通气功能障碍，损害患者的肺功能。临床上中医药治疗本病取得一定疗效，如邹悦等[6]采用中药熏蒸疗法辅助常规治疗方法治疗结核性渗出性胸膜炎，能够降低胸膜粘连率。彭素岚等[7]采用中药散剂外敷治疗结核性渗出性胸膜炎，有促进胸水吸收、缩短病程、减少胸膜粘连增厚等作用。史捷等[8]使用中药离子导入治疗结核性胸膜炎，可明显减少胸水完全吸收的天数，降低包裹性胸腔积液发生比例，改善胸膜形态。

中医学认为悬饮外因多由正气不足，寒邪袭肺，肺气失宣，积湿成饮，留于胸胁；内因由饮食不节或素体中虚，脾阳受损，水停为饮，结于胸胁。悬饮是体内水液代谢障碍形成的病理产物。人体水液运行有赖于肺气通调、脾气转输、肾气蒸腾及三焦决渎等脏腑功能正常。凡外感时邪，内伤脾肺或久病伤肾，均可致三焦不利，津液停聚为饮，饮停胸胁，悬结不散。治疗当抗痨、疏肝理气止痛、化痰开郁利水。黄葶散方中大黄外用可以解毒散瘀、消肿止痛，《日华子本草》云其“敷一切疮疖痈毒”。药理研究表明，大黄有很强的降低毛细血管通透性和改善脆性的功能，能减少组织液外渗而具收敛消炎作用[9]。柴胡可疏散退热、疏肝解郁、升阳举气。郁金活血行气止痛、解郁清心、利胆退黄、凉血。栀子清热解毒，《本草纲目》认为其能治损伤瘀血。现代药理研究表明，从栀子果实的醇提物中分离出的环烯醚萜类化合物11、23的镇痛和抗炎作用都具有剂量依赖性[10～11]。葶苈子泻肺平喘、利水消肿，主要用于痰涎壅盛、喘咳不得平卧、水肿、悬饮、胸腹积水等。白芥子散肺寒、利气机、通经络、化寒痰、逐水饮，《本草衍义补遗》谓其：“痰在胁下及皮里膜外，非白芥子莫能达。”李小莉等[12]研究发现白芥子醇提物对炎症早期的水肿和渗出有明显的抑制作用。方中诸药相须配伍，外敷于患侧胸胁部和肺俞穴，共奏解毒散瘀、消肿止痛、理气解郁、散结逐饮之功效，且操作方便，易为患者接受。

TNF-α是由激活的巨噬细胞和T淋巴细胞分泌的具有多种生物学活性的细胞因子，具有157个氨基酸残基，为重要的前炎症因子，与结核性胸膜炎纤维蛋白沉着、胸膜增厚密切相关[13～14]。TNF-α 可促进胸膜间皮细胞释放1-纤维蛋白溶酶激活抑制剂(PAI-1)，使结核性胸腔积液的纤维蛋白溶解活性明显降低，更易引起纤维蛋白沉积导致胸膜增厚[15]。TGF-β1是一种重要的促纤维化细胞因子，具有促进成纤维细胞在炎症部位的聚集和细胞外基质合成增加等功能。Seiscento M等[16]研究发现结核性胸膜炎患者胸腔积液和血清TGF-β1水平较高，且与胸膜增厚程度相关，TGF-β1可作为胸膜增厚的预测因子。本研究发现在治疗前胸腔积液中有高水平的TNF-α和TGF-β1，治疗后胸腔积液中TNF-α和TGF-β1的浓度降低，并且观察组明显低于对照组(P＜0.05)，提示胸腔积液中TNF-α、TGF-β1浓度与胸膜增厚及胸腔积液包裹、粘连有关联。本次观察表明，黄葶散外敷配合抗结核药物较单纯抗结核药物治疗结核性渗出性胸膜炎可降低胸腔积液中TNF-α、TGF-β1浓度，能更好地促进胸腔积液吸收，减少胸腔积液包裹、粘连，提高临床疗效。