大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗甲亢眼病的效果及其安全性分析

张鹤

【摘要】 目的：探究大劑量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗甲亢眼病的效果并分析其安全性。方法：选取2017年5-10月本院收治的甲亢眼病患者180例，按照随机数字表法将其分为三组，每组60例。A组患者口服常规糖皮质激素治疗，B组患者行大剂量糖皮质激素冲击疗法治疗，C组采用大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂方案进行治疗。对三组患者的临床疗效以及体质量的增加、肝功能发生异常、并发糖尿病或者并发继发性高血压病等不良反应的发生率进行观察、统计，以判断大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗甲亢眼病的效果及其安全分析。结果：C组患者的总有效率为86.67%，明显高于A、B组的50.00%、60.00%，差异均有统计学意义（P<0.05）。用药后，三组皆有不良反应发生，A组患者不良反应发生率为73.33%，明显高于B、C组的26.67%、23.33%，差异均有统计学意义（P<0.05）；而B组与C组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：与单一的治疗方案相比，大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗甲亢眼病的效果更好，且不良反应发生率更低，因此，此方案应在临床上进一步推广。

【关键词】 糖皮质激素； 免疫抑制剂； 甲亢眼病； 安全性

Effect and Security Analysis of High-dose Glucocorticoids Combined with Immune Inhibitors for the Treatment of Hyperthyroidism Eye Disease/ZHANG He.//Medical Innovation of China，2018，15（14）：119-122

【Abstract】 Objective：To explore effect of the high-dose glucocorticoids combined with immune inhibitors for the treatment of hyperthyroidism eye disease and analyze its related security.Method：A total of 180 cases of hyperthyroidism eye disease admitted from May to October 2017 in our hospital were retrospectively studied.According to the random number table method，they were divided into three groups，60 cases in each group.Group A was treated with regular oral glucocorticoid therapy，group B was treated with high-dose glucocorticoids shock therapy，group C was treated with high-dose glucocorticoids combined with immune inhibitors scheme.The clinical efficacy and incidence of adverse reactions such as the increase of the body mass，abnormal liver function，complicated diabetes mellitus or secondary hypertension were observed and counted，to evaluate the efficacy and security analysis of high dose glucocorticoid combined with immune inhibitors for the treatment of hyperthyroidism eye disease.Result：The total effective rate of group C was 86.67%，which was significantly higher than 50.00% and 60.00% of group A and B，the differences were statistically significant（P<0.05）.After medication，adverse reactions occurred in all three groups，the incidence of adverse reactions in group A was 73.33%，which was significantly higher than 26.67% and 23.33% in group B and C，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no significant differences between group B and group C（P>0.05）.Conclusion：Compared with single treatment，the high-dose glucocorticoids combined with immune inhibitors for the treatment of hyperthyroidism eye disease is more effective and has lower incidence of adverse reactions.therefore，it should be further popularized in clinic.

【Key words】 Glucocorticoid； Immune inhibitors； Hyperthyroidism eye disease； Security

First-authors address：The Peoples Hospital of Yingcheng，Yingcheng 432400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.14.029

甲状腺相关眼病（thyroid associated ophthalmopathy，

TAO）是临床上最常见的眼眶疾病之一，1825年由Graves首次描述其临床症状，故被众多学者称为Graves疾病[1]。甲状腺相关眼病的临床表现因患者的特异性不同呈现出不同的臨床症状，具体临床症状表现为患者莫名流泪、怕光、视力下降且伴有异物感，还包括上睑迟落、眼结膜充血、眼球突出、眼睑萎缩以致眼睑闭合不全等病变[2]。典型的内分泌突眼病症是甲状腺肿大、双侧眼球突出、眼睑退缩。现今临床上常采用药物治疗、局部注射眼部、眼眶减压手术、针灸、各种药物等治疗方法[3]。本研究采用大剂量的糖皮质激素联合免疫抑制剂在短时间内冲击治疗，取得满意效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5-10月来本院接收治疗的180例甲亢眼病患者。纳入标准：（1）均符合甲亢的诊断标准。（2）均有明显的眼部不适症状，如畏光、流泪、视力降低，正常行闭眼动作时，眼睑不能闭合。（3）结膜检查，均有充血、水肿等表现。（4）均有单侧或者双侧的眼球突出症状。（5）均伴有暴露性角膜炎。（6）均行突眼度检查，结果>18 mm。

排除标准：（1）患有严重的心、肺系统疾病，对激素治疗不耐受。（2）肝、肾功能不全，影响药物代谢。（3）有严重精神疾患。（4）突眼症状为生理性或者假性。（5）自身有眼科局部疾病，如患有糖尿病、高血压、粒细胞减少症等。（6）无严重精神疾患。（7）依从性较差。剔除标准：（1）在治疗过程中不能按医嘱连续用药，或者用药呈间断性。（2）在行药物治疗时，突发其他系统急重症。（3）治疗或者随访过程中，随访丢失或因其他疾病、意外去世者。按照随机数字表法分为A、B、C组，每组60例。所有患者均知情同意本研究，并已经过医院伦理委员会的批准。

1.2 方法 A组患者行常规的糖皮质激素治疗，选用药物为强的松（生产厂家：山东新华制药股份有限公司，批准文号：国药准字H37020647），首次剂量为40～60 mg，若患者未发生明显的不良反应，口服1次/d。服用一个月后，将剂量每月减少5～10 mg，直至减少至20～40 mg，服用时间为1个月。B组患者行大剂量糖皮质激素治疗方案冲击治疗，常选用药物为甲强龙（生产厂家：辽宁海思科制药有限公司，批准文号：国药准字H20133234），剂量为1 000 mg采用静脉滴注，隔天进行1次，每冲击3次为1个疗程，每月行1个疗程，共治疗为3个疗程。C组患者行大剂量糖皮质激素冲击疗法联合免疫抑制剂使用，其糖皮质激素的用药用量同B组，与此同时，加用免疫抑制剂甲氨蝶呤（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字H31020644），口服，1次/周，每次用量为7.5～10.0 g，根据患者病情进行加减。除上述治疗外，所有患者皆对甲亢症状进行治疗，根据患者的具体情况，按医嘱服用安体舒通、丹参以及左甲状腺素钠。所有患者的疗程皆为6个月。治疗后，对三组患者的临床效果以及是否出现不良反应进行观察统计。

1.3 观察指标与判定标准 对三组患者的临床疗效进行统计，以判断大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗甲亢眼病的效果。对三组患者是否出现并发症进行观察、统计，常见的并发症状为体质量的增加、肝功能发生异常、并发糖尿病或者并发继发性高血压病，以此作为指标判断大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗甲亢眼病安全性。根据AdHOC委员会1992推荐的甲亢眼病临床活动评分（CAS）为依据进行疗效判断：活动眼球时，眼部有明显的不适感或者疼痛感；行眼部检查，可见眼睑明显水肿；眼球后有自发性的疼痛感，或者按压疼痛明显；眼结膜充血明显；球结膜水肿显著；眼睑肿胀充血；泪阜部明显水肿[4]。上述7条指征，每条1分，根据患者的症状进行总和，若治疗后，患者行此评分检测，若为0分或者下降分数≥4分，则记为显效；若下降分数在4分以下，且≥2分，则记为好转；若评分症状下降<2分，则记为无效；若评分有所增加，则记为恶化。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，三组比较采用F检验，两组比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较 A组：男35例，女25例，年龄36～66岁，体重52.5～67.2 kg；B组男39例，女21例，年龄31～68岁，体重

54.2～70.8 kg；C组男38例，女22例，年龄31～68岁，

体重54.6～70.2 kg。三组患者的性别、年龄、体重比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 三组患者临床疗效比较 C组的总有效率为86.67%，明显优于A、B组的50.00%、60.00%，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 三组患者不良反应发生率比较 用药后，三组皆有不良反应发生，A组患者不良反应发生率为73.33%，明显高于B、C组的26.67%、23.33%，差异均有统计学意义（P<0.05）；而B组与C组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

甲状腺相关性眼病亦称为Gravess病、浸润性突眼，近年来相关资料表明，甲亢患者并发此症状的发生率已经达到25%～50%[5-6]。虽然在甲亢眼病的研究上取得了一定的成果，但是目前，关于此病的发病机制尚不清楚。较为同意的观点是甲亢眼病是自身免疫病的一种，而相比较其余自身免疫病而言，其男性的发病率远远超过女性[7]。由于此病症状在眼，有强烈的不适感、疼痛感，严重影响了患者的生活质量，妨碍患者工作[8]。当前治疗方案较多，且随着医疗水平的不断提高，对此病的治疗更是有新药物的研发与新方案的提出，因此探究一种有效的方案治疗甲亢眼病就显得尤为重要。当前，糖皮质激素用于治疗甲亢眼病已经有500多年的历史，被认为是治疗此病的有效药物之一[9]。由于糖皮质激素的药理作用主要为免疫抑制，即可以影响T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖与分化，从而对炎症细胞的浸润产生抑制，与此同时，还可以调节细胞因子的释放[10]。不仅如此，对葡萄糖胺的合成亦有抑制作用[11]。通常来讲，糖皮质激素的使用方式主要有三种：口服、静脉注射、球后注射[12]。而糖皮质药物的选择亦有多种，现临床上多选用强的松或甲强龙。有相关研究表明，口服糖皮质激素治疗甲亢眼病的有效率可以达到30%～60%。但是，由于糖皮质激素长期、大剂量使用会有明显的不良反应发生，主要包括感染、乙型肝炎、艾滋病、代谢紊乱（糖尿病、骨质疏松、低钾血症）等[13]。有相关统计，服用此药物的不良反应按照轻、中、重分类，其发生率依次为17%、61%、13%[14]。而对静脉注射大剂量冲击疗法的研究也有很多，各研究者方案与治疗时间亦不完全相同，多依照患者的具体情况而定。但是，大多数研究证明，大剂量糖皮质激素冲击疗法的效果优于口服使用糖皮质激素[15]。可能原因为糖皮质激素大剂量使用，冲击治疗可以有效地改善软组织炎症，同时对视神经障碍治疗效果较佳。虽说静脉注射糖皮质激素也可以发生严重肝损伤、急性心肌梗死等不良反应，但是，由于服用时间短，或者常为间断性服用，其不良反应的发生率相较于口服糖皮质激素可大大降低[16]。

有学者提出，甲亢眼病为一种自身免疫性疾病，因此在治疗的过程中可以加用免疫抑制剂，主要药物有环孢霉素、霉酚酸酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤[17]。环孢霉素其药理作用主要针对细胞毒性T细胞、巨噬细胞、NK细胞产生，可有效抑制它们的增殖以及细胞因子的分泌[18]。而环磷酰胺的药理作用主要针对B淋巴细胞产生，可以有效抑制其增殖、分化，同时也可以有效抑制细胞介导的免疫反应[19]。临床上，免疫抑制剂通常不单独治疗甲亢眼病，一般多联合糖皮质激素共同使用。有研究表明，此类药物联合糖皮质激素共同使用，可以明显提高治疗甲亢眼病的有效率，不仅如此还可以有效地降低甲亢患者血清中TSAb的浓度[20]。然而，此类药物长期服用亦可以造成多种不良反应，主要有骨髓抑制、严重脱发、恶心呕吐、肝功能严重受损。因此，此类药物不可长期使用，而停药后，以上不良反应可以有效缓解或者消失。本研究选择来本院进行治疗的甲亢眼病患者180例研究。本研究结果显示，C组的总有效率为86.67%，明显优于A、B组的50.00%、60.00%，差异均有统计学意义（P<0.05）。用药后，三组皆有不良反应情况发生，A组患者不良反应发生率为73.33%，明显高于B、C组的26.67%、23.33%，差异均有统计学意义（P<0.05）；而B组与C组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。这与上述研究结果相似，从而证明，口服糖皮质激素、大剂量糖皮质激素冲击治疗以及大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗方案对于甲亢眼病的治疗皆有一定的疗效，亦可以引起相关的不良反应发生，因此，在治疗过程中，应该注意眼部卫生，密切观察患者是否有不良反应发生，以及时应对，避免不良事件发生。

综上所述，与单一的治疗方案相比，大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗甲亢眼病的效果更好，且不良反应发生率更低，因此，此方案应在临床上进一步推广。

参考文献

[1]张秋雁，张爱君.甲状腺相关眼病的西医治疗研究现状[J].中国地方病防治杂志，2015，1（3）：184-185.

[2]朱巍，叶蕾，焦秦，等.Graves眼病的临诊应对[J].中华内分泌代谢杂志，2016，32（1）：71-74.

[3] Yüksel N，Kars M E.Evaluation of Corneal Biomechanical Properties in Patients With Thyroid Eye Disease Using An Ocular Response Analyzer[J].Journal of Glaucoma，2017，26（2）：e121.

[4]郭玲玲，杨国庆，谷伟军，等.中重度甲状腺相关眼病甲泼尼龙冲击短期疗效分析[J].中华医学杂志，2015，95（20）：1572-1575.

[5]屠晓芳，张洪梅.甲状腺相关性眼病的评估方法及激素治疗进展[J].中国全科医学，2017，20（18）：2294-2298.

[6] Gulati S，Ueland H O，Haugen O H，et al.Long-term follow-up of patients with thyroid eye disease treated with endoscopic orbital decompression[J].Acta Ophthalmologica，2015，93（2）：178-183.

[7]盧继东，吴松，梁凤霞，等.隔姜灸联合糖皮质激素治疗亚急性甲状腺炎：随机对照研究[J].中国针灸，2016，36（1）：7-11.

[8]牟旆，魏锐利.甲状腺相关眼病上睑退缩的诊断和治疗[J].中华实验眼科杂志，2017，35（3）：286-288.

[9]唐真武，肖国有，冷志欣，等.甲状腺自身抗体对131Ⅰ治疗甲亢疗效的影响[J].中华核医学与分子影像杂志，2016，36（6）：549-550.

[10]于园，冯波.甲状腺疾病及其治疗方式与甲状腺相关眼病的关系[J].中国实用内科杂志，2015，35（7）：581-583.

[11]陈日秋，官常荣，丁丽，等.99Tc-亚甲基二膦酸盐联合糖皮质激素治疗Graves眼病的疗效和安全性[J].国际眼科杂志，2016，16（4）：716-718.

[12] Lin C F，Lin Y T，Hsu Y C，et al.Decompression for thyroid eye disease：An evolving trend of multidisciplinary approach[J].Journal of the Formosan Medical Association，2016，115（4）：292.

[13]熊景红，曾亚敏.甲亢患者治疗前后血清性激素水平对比研究[J].中国实用内科杂志，2015，35（s1）：142-143.

[14] Wickwar S，Mcbain H，Ezra D G，et al.The Psychosocial and Clinical Outcomes of Orbital Decompression Surgery for Thyroid Eye Disease and Predictors of Change in Quality of Life[J].Ophthalmology，2015，122（12）：2568-2576.

[15]顾鸣宇，彭永德.甲状腺相关眼病药物治疗[J].中国实用内科杂志，2015，35（7）：569-571.

[16] Hookham J，Truran P，Allahabadia A，et al. Patients perceptions and views of surgery and radioiodine ablation in the definitive management of Graves disease[J].Postgraduate Medical Journal，2016，93（1099）：266-270.

[17]陸晓敏，石勇铨.甲状腺相关眼病治疗进展[J].中国实用内科杂志，2015，35（7）：557-560.

[18]郭玲玲，杨国庆，谷伟军，等.中重度甲状腺相关眼病单纯激素冲击及激素冲击联合放疗远期疗效观察[J].中华内分泌代谢杂志，2015，31（6）：506-509.

[19]叶玉峰，江潮，邵迎新，等.益气化瘀法在自身免疫性甲状腺疾病中的应用[J].中国医药导报，2016，13（10）：80-83.

[20]罗朝阳，文重远，向朋月，等.小剂量糖皮质激素联合消炎痛治疗亚急性甲状腺炎的临床效果[J].现代生物医学进展，2016，16（31）：6121-6123.

（收稿日期：2018-05-02） （本文编辑：张爽）