安罗替尼治疗KRAS突变型晚期肺腺癌1例

苏雨栋 孟昭婷 徐晓燕 王心悦 左冉 侯云霞 李凯 陈鹏

1 临床资料

患者男性，70岁，无吸烟史。因“咳嗽、咳痰、痰中带血3天”于2012年12月就诊于天津医科大学肿瘤医院。胸部计算机断层扫描（computed tomography, CT）检查提示：右下肺门占位，考虑中心性肺癌，右下肺小结节，考虑肺转移瘤，纵膈内肿大淋巴结。余检查未见明显异常。气管镜咬检病理示：腺癌（图1）；基因检测：表皮生长因子受体（ep idermal growth factor receptor, EGFR）野生型，间变性淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排阴性（Ventana D5F3 IHC），鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）第2外显子突变。诊断为：右下肺癌IIIb期（cT4N2M0）。患者于2012年12月开始行一线紫杉醇+卡铂化疗4周期。2013年4月疗效评价病变稳定（stable disease, SD），并行右肺肿物及纵膈肿大淋巴结放疗，DT：60 Gy。2013年6月胸部CT检查提示左肺多发小结节，考虑转移。疗效评价病变进展（progressive disease, PD）。更改分期为IV期（cT4N2M1a）。2013年7月行二线多西他赛单药化疗2周期。2013年9月复查胸CT示右肺结节较前增多，左肺结节较前增大，疗效评价PD。至2015年1月，更换三线培美曲塞（PEM）+铂类化疗14周期及单药PEM维持化疗2周期。最佳疗效评价部分缓解（partial response, PR），2015年2月复查胸CT示右肺结节较前增大，疗效评价PD。2015年3月行肺部转移灶姑息放疗，DT：60 Gy。2015年11月复查胸CT示两肺多发结节较前增大，疗效评价PD（图2A-图2C），并入组安罗替尼临床研究，2周期后达最佳疗效PR，靶病灶体积减小33.3%并伴有肺空洞形成（图2E）。患者耐受情况好，曾出现一过性I度转氨酶、血压、血糖升高，对症治疗后3周缓解。2017年8月疗效评价PD，靶病灶体积增大32%（图2H），无进展生存期（progression-free survival, PFS）达21个月余，现患者继续口服安罗替尼治疗，目前仍在随访中。

图 1 肿瘤的病理显示腺癌（HE染色，×200）Fig 1 The pathology of the tumor shows adenocarcinoma (HE staining, ×200)

2 讨论

近年来，晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者逐渐增多，尽管医学技术发展迅速，治疗方法也明显增多，尤其是靶向药物的应用，然而，目前对于靶向治疗（EGFR/ALK）耐药或化疗失败的三线及以上患者，国内外并没有标准的治疗方案，临床治疗效果也不尽如人意[1]。针对这种情况，国内外开展了多项临床研究，希望能够建立晚期NSCLC三线治疗的标准方案，从已经公布的数据来看，ALTER 0303研究是非常令人期待的，ALTER 0303是一项关于安罗替尼作为晚期 NSCLC三线治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，安罗替尼是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与其他TKI不同，可强效抑制VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）、PDGFR（PDGFR-α和 PDGFR-β）、FGFR（FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4）和c-Kit等多个靶点[2]，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，在作用机制上有着明显的优势，因为作用于上述靶点的半抑制浓度（IC50） 值较低，其安全性更好，安罗替尼的给药方式为12 mg，1 次/日，用两周停一周，这种给药方式耐受性更好，并且安罗替尼是口服药物，使用方便，可提高患者生活质量，同时无显著毒性[3]。安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的III期研究在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布，结果显示安罗替尼组的OS显著长于对照组（9.6个月vs6.3个月，P=0.001,8），并且在PFS（5.4个月vs1.4个月，P＜0.000,1）、客观缓解率（9.2%vs0.7%,P＜0.000,1）和疾病控制率（81.0%vs37.1%,P＜0.000,1） 等次要终点上也均显著优于对照组，并且通过扩大的样本量进一步验证安罗替尼的安全性，并未发生治疗相关性死亡事件，主要不良事件包括乏力、高血压、皮肤毒性反应等，通过对症治疗或调低药物治疗剂量等方式，能够得到有效控制，不良反应和预期一致[4]。韩宝惠教授在2017年世界肺癌大会（WCLC）上展示了详细的亚组分析结果，入组标准中包括EGFR突变耐药和EGFR野生型患者，EGFR突变患者要求一代酪氨酸激酶抑制剂治疗进展且接受一线化疗，EGFR突变阳性亚组的OS、PFS均显著长于安慰剂组（10.7个月vs6.27个月，P=0.022,7）、（5.57个月vs0.83个月，P＜0.000,1）；野生型亚组的OS、PFS也均优于安慰剂组（8.87个月vs6.47个月，P=0.028,2）、（5.37个月vs1.57个月，P＜0.0001）；这说明两组亚型使用安罗替尼都能获得疾病控制和生存获益[5]；但是对于安罗替尼的优势人群选择、全程治疗策略的制定等问题，仍有待进一步研究。目前，安罗替尼已进入国家食品药品监督管理总局（CFDA）快速评审通道，有望成为中国NSCLC三线治疗标准。三线治疗是延长NSCLC患者生存的重要手段和有效方法。

图 2 口服安罗替尼前后的胸CT表现。安罗替尼治疗前，2015年11月CT扫描多层面显示双肺多发转移（A-C）。安罗替尼2周期治疗后，2015年12月CT扫描显示转移结节体积变小，并伴有肺空洞形成（D-F）。2017年8月CT扫描显示疾病进展，转移结节数量增多、体积增大（G-I）。Fig 2 Chest CT scans before and after taking anlotinib.November 2015 CT scans at different layers before anlotinib therapy revealed multiple metastases in bilateral lungs (A-C).After 2 cycles anlotinib treatment,December 2015 CT scans showed that the metastatic nodules became smaller and lung cavity formation (D-F).August 2017 CT images shows disease progression presenting as increased lesion numbers and sizes(G-I).CT: computed tomography.

本例为EGFR野生型、ALK重排阴性、KRAS突变的晚期肺腺癌患者，多线化疗、放疗进展后口服安罗替尼，疗效佳，PFS长达21个月余，不良反应发生程度均较轻微且可以控制，基本不需要进行特殊的药物治疗处理，提高了病人的生活质量。相信未来安罗替尼的上市不仅能够造福于患者，也给临床医生提供了一个新的治疗选择。