术前同步放化疗与新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌的临床疗效比较

李秋涟 刘 翠

(广西壮族自治区玉林市红十字会医院妇科二区，玉林 537000)

①(广西壮族自治区妇幼保健院妇科，南宁530021)②(广西壮族自治区玉林市红十字会医院放疗科，玉林537000)③广西壮族自治区玉林市红十字会医院病理科，玉林537000) 陈丹丹①林海超②廖广界③

宫颈癌是女性特别是发展中国家比较常见的一种妇科肿瘤，2017年美国癌症协会最新统计数据显示，美国宫颈癌患病率为0.6%(1/161)，小于49岁病人约占0.3%(1/371)，患病率未见明显下降，且趋于年轻化[1]。目前，临床上早期宫颈癌(Ⅰa、Ⅰb1、Ⅱa1期)主要行手术治疗，局部晚期宫颈癌(Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb期)的治疗仍存在争论。根据最新2017年美国国家癌症综合网(national comprehensive cancer network，NCCN)指南，Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌治疗主要为同步放化疗[2]，但仅行放疗或手术易导致肿瘤得不到很好的控制、复发甚至转移，治疗效果欠佳[3]。术前放疗或化疗均可以缩小局部病灶，减少肿瘤负荷，消灭亚临床转移灶。术前在放疗基础上加上化疗，可以增加放疗敏感性，为根治手术创造条件，但放疗需要大型放疗仪器的支持，在部分发展中国家，应用受限。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)为术前全身静脉化疗，无须大型设备支持，操作方便，但药物的有效浓度并不能完全到达宫颈癌的病灶部位。本研究回顾性比较术前放化疗与NACT治疗局部晚期宫颈癌的临床资料，探讨这2种术前治疗方式对局部晚期宫颈癌的疗效及对预后影响。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2011年12月我科经组织病理学确诊为Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb期宫颈癌68例，根据医生经验和病人意愿分为放化疗组(n=32)和新辅助化疗组(n=36)。41例阴道不规则流血、阴道排液，19例接触性阴道出血，8例体检发现宫颈病变。25例有体重下降表现，均无明显纳差或下腹痛、腰骶部胀痛等症状。32例既往诊断“宫颈炎”或“宫颈糜烂”；高龄患者(≥45岁)15例有早婚、早年分娩或多产史，较年轻患者(<45岁)8例有多个性伴侣或多次人流史。2组年龄、FIGO分期、病理类型、肿瘤直径、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)、合并症(原发性高血压、糖尿病、继发性甲亢)均无显著统计学差异(P>0.05)，有可比性，见表1。

病例选择标准：①术前宫颈肿瘤组织病理活检诊断为原发性宫颈癌，按照2009年FIGO临床分期为Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb期(排除复发癌及转移癌)；②卡氏评分>70分，心、肾等脏器功能正常；③年龄<70岁；④治疗前无任何辅助治疗。

表1 2组一般资料比较

*Fisher精确检验

1.2 方法

1.2.1 术前同步放化疗

1.2.1.1 同步放化疗组 盆腔外照射18～30 Gy/1.8～2 Gy/10～15 f，放疗第1、8、15天顺铂30～40 mg/m2同步化疗，放化疗结束3周后评估疗效，对肿瘤消退或明显缩小者，放化疗后3～4周行开腹根治性手术。

1.2.1.2 新辅助化疗组 化疗方案为紫杉醇135～175 mg/m2d1+顺铂 60～70 mg/m2d1，每3周重复，一般1～2个疗程，治疗结束后3周评价疗效，对肿瘤消退或明显缩小者行开腹根治性手术。

1.2.2 手术方法 全麻下行开腹广泛全子宫(Ⅲ型)+盆腔腹主动脉旁淋巴结清扫±双侧附件切除，要求保留卵巢且术中卵巢外观正常者可保留双侧卵巢，行脐水平以上结肠旁沟卵巢移位术[4]。切除标本常规行病理检查(检查深肌层有无浸润、宫旁有无侵犯、淋巴结转移情况及脉管癌栓等)。同步放化疗组术后补充放疗，术前后总剂量达计划靶体积(planning target volume,PTV)50 Gy。 新辅助化疗组进行术后辅助放疗(盆腔外照射2 Gy/f，PCTV：50 Gy/25 f)。

1.3 不良反应的评估

美国国家癌症研究院常见毒性标准(NCI-CTCAE)3.0版评估不良反应。

1.4 疗效判定标准

每个疗程结束后3周评估局部肿瘤体积变化，参照实体瘤疗效评价新标准(RECIST V1.1)。病灶测量均在治疗开始前28 d内(4周)完成。完全缓解(complete response，CR)：肿块完全消失，周围组织富有弹性；部分缓解(partial response,PR)：病灶直径比基线减少≥30%，宫颈周围组织弹性较前好转；稳定(stable disease,SD)：病灶减小程度未达PR，增加程度未达疾病进展(progressive disease,PD)；PD：出现一个或多个新病灶，原有病灶直径和相对增加≥20%。CR、PR为治疗有效，SD、PD为治疗无效。

1.5 随访

采用门诊、电话、信函等方式进行随访，截止时间为2017年12月31日或死亡，计算3、5年总生存率(overall survival, OS)及无瘤生存率(disease-free survival, DFS)。

1.6 统计学处理

采用SPSS16.0软件包进行统计学分析，Kaplan-Meier法计算OS和DFS，计数资料进行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组近期疗效

同步放化疗组临床有效率78.1%(25/32)，其中CR 28.1%(9/32)，PR 50.0%(16/32)，新辅助化疗组临床有效率为66.7%(24/36)，其中CR 11.1%(4/36)，PR 55.6%(20/36)，2组有效率比较差异无统计学意义(χ2=1.105,P=0.293)，见表2。

表2 2组近期疗效比较

2.2 不良反应比较

2组术前辅助治疗的不良反应主要表现在骨髓抑制和消化道反应，均可耐受。2组中性粒细胞减少、肝损害、肾损害、恶心呕吐和腹泻的不良反应差异无统计学意义，见表3。

表3 2组不良反应比较

2.3 术后病理

2组患者术后均送病理检查。2组癌栓有统计学差异(χ2=4.392,P=0.036),前者优于后者，其余差异无统计学意义，见表4。

表4 2组术后病理比较

2.4 生存率分析

同步放化疗组32例，失访1例，随访率96.9%(31/32)，中位随访时间81.0月(32～95个月)；新辅助化疗组36例，2例失访，随访率94.4%(34/36)，中位随访时间79.5月(22～95个月)。同步放化疗组3年OS和DFS分别为90.0%、84.0%，5年分别为83.0%、81.0%；新辅助化疗组3年OS和DFS分别为94.0%、89.0%，5年分别为83.0%、80.0%。2组OS、DFS均无统计学意义(χ2=0.047，P=0.829；χ2=0.001，P=0.976)，见图1、2。

图1 2组DFS的Kaplan-Meier图

图2 2组OS的Kaplan-Meier图

3 讨论

宫颈癌的治疗原则以手术和放疗为主、化疗为辅。对于局部中晚期宫颈癌患者可采用同步放化疗后或者NACT后再进行手术。与NACT相比，术前同步放化疗能够使化疗的协同作用和敏感性提高，作用机制主要为在放疗的基础上，对放射损伤细胞的修复进行抑制，肿瘤细胞的再增生能力降低，肿瘤体积缩小，肿瘤细胞乏氧状况得到改善，使肿瘤对放疗的敏感性增强[5]。本研究显示术前同步放化疗组有效性高于新辅助化疗组(78.1% vs.67.7%)，提示术前同步放化疗是有效的，与孟晓红[6]的报道一致，但差异无统计学意义(χ2=1.105,P=0.293)，可能与本研究病例数较少有关，有待积累更多的病例来证实。

宫颈癌复发高危因素包括淋巴结转移、宫旁浸润、切缘阳性，病灶>4 cm、深层间质浸润、淋巴血管间隙受侵，术后病理中如存在高危因素提示预后较差。本研究中同步放化疗组与新辅助化疗组相比明显减低癌栓发生率(P=0.036)，提示术前同步放化疗对局部晚期宫颈癌预后更好，分析原因可能为全身静脉化疗中药物的有效浓度并不能到达宫颈癌的病灶部位。虽然动脉灌注化疗的局部药物溶解度较高，但在药物的使用过程中容易产生耐药性，放疗可针对肿瘤靶区进行局部照射，同步放化疗中增敏化疗，可改善肿瘤细胞乏氧状态。2组不良反应各方面无统计学差异(P>0.05)，提示同步放化疗组放疗和化疗联合治疗局部晚期宫颈癌未产生明显毒副作用，不良反应经过治疗基本能缓解，具有临床使用价值。

局部晚期宫颈癌手术前辅助治疗尚存在争议。王亚玲等[7]报道术前放化疗应用于局部中晚期宫颈癌的治疗效果优于单纯辅助化疗。本研究结果提示2组OS、DFS无明显统计学差异(P=0.829,P=0.976)。张昕蕾等[8]认为腹腔镜手术更有利于宫颈癌术后康复，但我院当时腹腔镜下宫颈癌根治性手术尚未开展，故本研究均为开腹治疗，对于宫颈癌腹腔镜和开腹手术对预后有无影响尚需进一步研究。在关注患者生存率的同时，我们更需要关心患者生活质量问题，术后进行放疗导致的阴道纤维化及粘连、阴道狭窄、卵巢功能破坏，远期放射性膀胱炎、直肠炎引起的血尿、血便及直肠狭窄等问题严重影响治疗后患者的生活质量，尤其是性生活质量严重受损[9]，这一问题的解决方法有待进一步研究。

综上所述，在局部晚期宫颈癌的临床治疗中，术前同步放化疗有效且可耐受，是可供临床选择的一种治疗方法，但是本研究仅是小样本回顾性研究，对患者性生活质量未进行对比，存在一定局限性。