电针结合音乐疗法对卒中后抑郁患者磁共振波谱脑神经代谢物变化的影响

张一帆，白文，杨嘉颐，张扬红，李丽

1.北京大学人民医院，a.中医科；b.康复科，北京市100034；2.北京友谊医院中医科，北京市100050

目的 观察电针结合音乐疗法对卒中后抑郁患者磁共振波谱前额叶白质神经生化代谢物的影响。

方法 2013年1月至2017年12月，将60例脑卒中后抑郁患者随机分为药物治疗组(n=30)和电针音乐治疗组(n=30)，同时招募20例正常对照组。三组在治疗前、后分别采用磁共振波谱检测双侧前额叶白质氮-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、胆碱(Cho)变化。治疗后采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分减分率进行临床疗效评定。

结果 电针音乐治疗组和药物治疗组显效率无显著性差异(Z=-0.145,P＞0.05)。治疗前电针音乐治疗组和药物治疗组双侧前额叶白质Cho/Cr均明显低于正常对照组(t＞3.093,P＜0.01)。治疗后电针音乐治疗组和药物治疗组双侧前额叶白质Cho/Cr均升高(t＞2.219,P＜0.05)，两组间比较无显著性差异(t＜1.050,P＞0.05)。

结论 胆碱水平可能是卒中后抑郁患者白质中胶质细胞及髓鞘功能和完整性的神经生化学基础，前额叶白质中胶质细胞和髓鞘功能的调节可能是电针结合音乐治疗的作用靶点之一。

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是指发生于脑卒中后，表现出脑卒中症状以外的一系列以情绪低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍综合征。流行病学资料显示，PSD在卒中后5年内的综合发生率为31%[1]，如未及时发现和治疗，将会影响PSD患者神经功能的恢复和生活自理能力。目前关于抗抑郁药物研究发现，5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)对调节脑白质神经胶质细胞的生理和功能、神经营养因子以及维持神经元和轴突完整性发挥积极作用[2]。我们前期研究也显示，SSRIs能够影响PSD患者前额叶白质磁共振波谱脑神经生化代谢产物水平[3]，说明SSRIs可能参与白质中胶质细胞神经重塑及维持胶质细胞功能和完整性[4]。

目前除药物和综合康复疗法外，研究发现，电针治疗可以调节胶质细胞的功能，促进神经元的再生及修复，影响相关信号转导通路以及磁共振波谱脑神经生化物代谢水平[5-7]。电针结合音乐治疗，使机体接受电信号的刺激，同时改善患者抑郁情绪[8-9]，使得患者在身体上和心理上获得双重的治疗效果。磁共振波谱是一种无创测定大脑中生化代谢产物的磁共振技术。本实验通过磁共振波谱对比电针结合音乐疗法与药物疗法治疗PSD患者的神经代谢物的变化，在观察二者疗效的同时，探讨电针配合音乐疗法改善PSD的脑神经生化机制，为PSD治疗提供脑神经生物学基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月至2017年12月在北京大学人民医院门诊和北京友谊医院就诊的PSD患者60例，按照就诊先后顺序编号，采用随机数字表法将PSD患者分为药物治疗组和电针音乐治疗组各30例。

PSD诊断标准：符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的缺血性及出血性卒中诊断标准[10]，经头部磁共振检查证实为脑卒中，并符合中国精神病与分类诊断标准第3版中抑郁的诊断标准[11]。根据汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale,HAMD)评估抑郁程度：8～＜17分为轻度抑郁，17～＜24分为中度抑郁，≥24分为重度抑郁。

纳入标准：①简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)≥24分；②能够理解并完成所需的心理、精神测试；③年龄50～80岁；④右利手。

排除标准：①既往有抑郁症、癫痫、精神分裂症、颅内肿瘤病史者及精神发育迟滞；②既往应用抗抑郁药物及影响脑内生化代谢的药物；③意识障碍或存在明显的失语、失用等表现；④因严重认知功能障碍不能配合检查；⑤神经系统发育异常；⑥伴严重躯体器质性疾病；⑦药物或酒精依赖；⑧体内有金属异物、起搏器等银、汞类填充物。

剔除及脱落标准：①在治疗过程中出现脑卒中新发病灶或并发其他严重疾病；②患者及家属要求终止试验；③未按规定用药或违反治疗方案合并用药。

同时招募正常对照组20例。正常对照组入组标准：符合纳入、排除标准，并且HAMD 24项评分＜7分。

三组在年龄、性别、受教育年限、病程、治疗前HAMD总分方面无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

所有研究对象均签署知情同意书。本研究获得北京大学人民医院和北京友谊医院伦理委员会批准。

表1 三组一般资料比较

1.2 方法

对药物治疗组和电针音乐治疗组进行脑血管病常规治疗，包括抗血小板聚集、改善脑循环等治疗，以及高血压、糖尿病等基础疾病的治疗。

药物治疗组在常规治疗基础上，给予盐酸帕罗西汀片(葛兰素史克天津制药有限公司，批准文号国药准字H10950043)20 mg/次，每天1次。药物可根据患者身体实际情况和药物反应，酌情增加或减少剂量。观察服药8周后磁共振波谱的变化。

电针音乐治疗组在常规治疗基础上，给予电针结合音乐治疗。针刺取穴以大脑额叶情感区为主，主穴：百会、印堂、四神聪、上星，头维，配以三阴交、内关、足三里、合谷、太冲。根据患者肢体活动情况，对症进行选穴针刺治疗。穴位皮肤常规消毒后，取30号1.5寸毫针直刺，采用平补平泻手法，得气后将电针治疗仪(LH202型穴位神经刺激仪，北京华卫产业有限公司)输出电位器调至“0”，选择断续波，负极接主穴，正极接配穴，以患者感到舒适为度。通电时间20 min，每周5次，共治疗8周。得气同时，配合音乐疗法，音乐选择《春风得意》《江南好》《喜洋洋》《小苹果》《江河水》《塞上曲》《百鸟朝凤》和《喜相逢》等，根据对患者基本情况、个人爱好、文化背景和病情等评估，选择适合患者的音乐；每次治疗后和患者讨论音乐治疗的感受和效果，及时调整音乐治疗方案，确保疗效和治疗的依从性。每次听30 min，每周5次，共治疗8周。

1.3 氢质子磁共振波谱(1H magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)检查

研究对象在北京友谊医院放射科磁共振室使用SIGNA EXCITE 3.0 T超导磁共振仪(美国通用公司)，行常规磁共振和1H-MRS检查。

常规检查利用FSPGR 3D序列采集结构像。参数：TR 6 ms，TE 2.5 ms，层厚1.0 mm，无间隙，激发次数=1，视野220×220，层数160层。由指定1名经验丰富的影像科医师对常规磁共振图像进行诊断，排除脑卒中病变部位为前额叶后进行后续扫描。

1H-MRS采集技术参数：使用8通道头线圈，采用单体素波谱利用PROBE-SV 35 TE序列，采用点分辨波谱成像；TR 1500 ms，TE 35ms，矩阵1×1，视野24×24，激发次数＝8，感兴趣区为双侧前额叶白质(见图1)，体素大小均为20×20×20 mm。每个体素扫描时间276 s。自动预扫描程序完成增益调节、匀场、水抑制和无水抑制扫描。

各代谢物的化学频移位置为：氮-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)2.01 ppm、肌酸(creatine,Cr)3.0 ppm、胆碱(choline,Cho)3.21 ppm。以Cr为参照计算各代谢物的相对浓度。磁共振扫描仪自带ADW4.2软件自动完成基线校准、信号平均、代谢物识别、各代谢物波峰曲线下面积计算。

1.4 观察指标及疗效评价

对比治疗前后各组患者1H-MRS各代谢物水平，及治疗前后HAMD 24项量表评分情况，按HAMD评分减分率进行临床疗效评定。

减分率≥75%为痊愈，50%～＜75%为显效，25%～＜50%为有效，＜25%为无效。

1.5 统计学分析

使用SPSS 18.0统计软件进行统计分析。所得数据采用(xˉ±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，三组间比较采用方差检验，分类变量比较采用χ2检验，非参数变量采用秩和检验。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效

两组显效率无显著性差异(P＞0.05)。见表2。

图1 PSD患者1H-MRS双侧感兴趣区位置

表2 治疗前后两组HAMD减分率比较

2.2 前额叶白质NAA/Cr

三组治疗前后前额叶白质双侧NAA/Cr均无显著性差异(P＞0.05)，各组组内治疗前后NAA/Cr比较也均无显著性差异(P＞0.05)。见表3、表4。

表3 三组治疗前后左侧前额叶白质NAA/Cr比较

表4 三组治疗前后右侧额叶白质NAA/Cr比较

2.3 前额叶白质Cho/Cr

治疗前，三组双侧前额叶白质Cho/Cr有非常显著性差异(P＜0.01)；进一步两两比较，电针音乐治疗组、药物治疗组分别明显低于正常对照组(P＜0.001)。见表5、表6。

治疗后，电针音乐治疗组、药物治疗组双侧前额叶白质Cho/Cr均升高(P＜0.05)，且电针音乐治疗组和药物治疗组双侧前额叶白质Cho/Cr组间比较均无显著性差异(P＞0.05)。见表5、表6。

某患者脑内神经生化代谢物Cho浓度的水平变化见图2。

表5 三组治疗前后左侧额叶白质Cho/Cr比较

表6 三组治疗前后右侧额叶白质Cho/Cr比较

图2 同一患者经电针结合音乐治疗前(左侧)与治疗后(右侧)左侧前额叶白质Cho/Cr水平比较

3 讨论

最新的研究发现，胶质细胞在抗抑郁治疗的病理生理过程中起到重要作用[12]。胶质细胞包括少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。少突胶质细胞是中枢神经系统的髓鞘形成细胞，它不仅能够传输神经元突起的营养和代谢物，还具有神经修复功能[13]。动物实验发现，SSRIs干预可改善抑郁相关行为学改变及少突胶质细胞相关基因表达[14]。SSRIs在维持髓鞘功能完整性和神经重塑，以及促进髓鞘形成和再生过程中起重要作用[15-16]。星形胶质细胞在保护和修复损伤的神经组织中发挥有利作用，抗抑郁治疗可以上调星形胶质细胞营养因子的表达，通过释放各种生长因子和神经营养因子调节神经再生[17]。这些研究证明胶质细胞的改变参与抑郁症的发病过程，这可能是SSRIs抗抑郁作用的重要结构靶点之一。

在白质中，胶质细胞和髓鞘占主要部分，前额叶又在调节情绪和情感障碍的脑区中起重要作用。既往发现PSD患者前额叶存在结构和功能异常[18-19]，表明前额叶是PSD发病机制中的关键脑区之一。因此本研究选择前额叶白质作为感兴趣区域进行磁共振波谱分析。

NAA是反映神经元线粒体结构和功能完整性的神经生化标记物。NAA与神经元线粒体的氧化代谢和三磷酸腺苷合成有关。NAA也参与髓鞘的合成原料乙酸(醋酸)的转运。目前推测NAA可能与少突胶质细胞的脂质和能量代谢有密切关系[27]。此外，髓鞘形成减少或维持障碍也导致NAA减少。既往文献报道也发现在此区域患者存在NAA浓度的减低[28]。而我们发现两组NAA治疗前后均无明显改变，可能因为我们选择前额叶白质作为感兴趣脑区，而白质主要由髓鞘和胶质细胞构成。

本研究发现PSD患者均有前额叶白质Cho浓度减低。Cho是脑内多种胆碱组成的复合物，反映脑内总胆碱含量，其在脑白质中含量略高，主要包括磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱[21]。磷酸胆碱是磷脂酰胆碱合成的前体，参与细胞膜磷脂代谢[22]。甘油磷酸胆碱能促进脑部磷酸肌醇的合成，磷酸肌醇具有信号前体的作用，在激动剂的作用下可产生第二信使，并且能够促进磷脂合成，为中枢系统信号传递提供更多的磷脂化合物，推测甘油磷酸胆碱的改变可能影响细胞内信号传导[23]。Cho普遍被认为是细胞膜磷脂代谢水平的神经生化标记物，其减低反映细胞膜磷脂代谢能力下降[20]。本研究发现，PSD患者均有胆碱复合物的浓度减低，提示PSD患者存在前额叶白质细胞膜磷脂代谢紊乱及轴突内信号传导异常。这可能说明白质胶质细胞及髓鞘的病变是抑郁症非常重要的神经生化学改变之一，而胆碱复合物是白质胶质细胞和髓鞘功能和完整性的神经生化学基础。

研究发现，SSRIs对某些胶质细胞特异蛋白和基因的表达，以及维持神经元和轴突完整性起重要作用[24-25]。SSRIs可以影响胶质细胞的生理和功能，调节神经胶质细胞数量[26]。本研究发现，SSRIs治疗后胆碱复合物水平提高，说明SSRIs可能参与胶质细胞和髓鞘的功能调节，而胆碱复合物水平可能是SSRIs的神经生化学靶点之一。

本研究进一步发现，电针结合音乐疗法可影响患者Cho浓度的水平，且与药物治疗组比较无显著性差异。目前临床已证实电针配合音乐疗法可有效改善抑郁患者的精神心理以及躯体症状[29]。动物实验表明，电针通过调节神经递质、信号转导通路，促进突触间信息传递，抗细胞凋亡，促进损伤细胞的修复等方面，发挥抗抑郁作用[30]。电针刺激与音乐剌激相结合，使患者克服针刺的心理障碍以及药物治疗的副作用，易于接受并能提高治疗的依从性。功能磁共振研究发现，愉快的音乐治疗可以影响PSD情绪加工相关脑区，包括前额叶皮质、眶额叶皮质等脑区，以促进认知功能和抑郁情绪的恢复[31]。前额叶白质的胶质细胞和髓鞘功能的调节可能是电针结合音乐治疗的作用靶点之一。

PSD具有多层次、多途径和多靶点的治疗特点。近年来，中医传统疗法在抗抑郁的治疗中发挥越来越重要作用。目前电针配合音乐治疗临床抗抑郁效果肯定，而关于其作用机制的研究鲜有报道。有关PSD的磁共振波谱研究相对较少，且大部分研究脑区选择不一，样本量大小不一，导致结果不尽一致，尚需要进一步优化实验设计、扩大样本量、建立更科学的对照进行综合研究。