急性脑梗死后出血转化的危险因素分析

王俐婷 曹来伟 张兆辉

急性脑梗死后出血转化是指急性缺血性脑卒中后因毛细血管的血脑屏障作用异常而出现红细胞溢出，是急性缺血性脑卒中后常见的一种并发症，尤其多见于心源性栓塞所致的急性缺血性脑卒中。传统的观点认为，脑梗死所致的出血转化仅仅是组织坏死后的一种无症状变化，但随着溶栓治疗的出现脑梗死后出血转化已被证实为对缺血性脑卒中患者是一个不良预后的征象。因此，探讨急性脑梗死后出血转化的相关危险因素将有助于更好地预防和治疗急性缺血性脑卒中后出血转化，及早干预，进而改善急性脑梗死患者的预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016年12月-2017年12月在武汉大学人民医院神经内科住院的急性脑梗死患者140例，均符合中华医学会于2010年制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中的标准[1]，均为发病72 h内入院，并经头颅CT或MRI证实有急性脑梗死病灶。排除标准：合并有蛛网膜下腔出血、脑动脉畸形等其他脑血管病者；有脑梗死临床表现，但无相应影像学征象者；合并有凝血功能障碍或血小板功能障碍等血液疾病者；合并严重的心、肝、肾功能障碍者。根据入院后72 h内复查颅脑CT或MRI影像学检查将所有患者分为出血转化组和非出血转化组，每组各70例，收集上述患者的入院时首次空腹血糖、总胆固醇(TC)、同型半胱氨酸、尿酸水平、高血压病病史、糖尿病病史、房颤病史、饮酒史及既往脑卒中病史。其中，出血转化组男44例，女26例，年龄39～88岁，平均年龄(65.4±11.6)岁；非出血转化组男51例，女19例，年龄31～85岁，平均年龄(62.0±11.1)岁。

1.2 观察指标 所有入选患者入院后72 h内均复查头颅CT或MRI，观察有无出血转化，检查所有患者入院后首次空腹血糖、总胆固醇(TC)、同型半胱氨酸、血尿酸水平，并仔细询问病史，了解既往高血压病病史、糖尿病病史、房颤病史、饮酒史及既往脑卒中病史，入院当天完善十二导联心电图检查，以排查是否有新发房颤者。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件，计数资料采用χ2检验，先进行单因素分析，对差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析。以P<0.05提示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 单因素分析 急性脑梗死后出血转化组在入院时首次空腹血糖水平、心房颤动病史、高血压病史的例数均高于非转化组(P<0.05)，而无出血转化组中总胆固醇(TC)水平、吸烟史的例数高于出血转化组(P<0.05)(表1)。

2.2 多因素分析 入院时首次高空腹血糖水平、既往有心房颤动病史及高血压病史是急性脑梗死后出血转化的独立危险因素，而高总胆固醇(TC)是防止急性脑梗死后出血转化的一个保护因素(表2)。

表1 单因素分析

表2 多因素分析

3 讨 论

急性脑梗死后出血转化(HT)是急性脑梗死后常见的一个并发症。有研究统计HT的发生率可高达10%～40%[2-3]。目前关于急性脑梗死后出血转化机制，普遍认为急性缺血性脑卒中后导致梗死部位相应毛细血管内皮功能障碍及局部水肿压迫，而局部水肿压迫可进一步加重缺血，导致产生更多的有毒炎性物质，这些炎性物质由白细胞介导和组织因子释放，更进一步损害毛细血管基底膜的完整性及血脑屏障，当梗塞血管出现血液再灌注时红细胞溢出，即出现急性脑梗死后出血转化[4-6]。在欧洲急性卒中协作研究(ECASS)的分类标准中[7]依据颅脑CT平扫，将急性脑梗死后发生的出血转化分为以下几类：①出血性脑梗死(HI)。沿梗死边缘的小点状出血(HI-1型)；梗死区内片状出血，无占位效应(HI-2型)；②脑实质出血(PH)。有血肿形成，占位效应轻，小于梗死面积的30%(PH-1型)；血肿超过梗死面积的30%，有明显占位效应以及远离梗死区的出血(PH-2型)。因此，根据HT分型可以看出，从小而无症状的脑组织损害到形成有明显占位效应的脑实质血肿，急性脑梗死后出血转化重者可明显威胁患者的生命，严重影响其生活质量，导致不良预后。本研究旨在探讨急性脑梗死后出血转化的相关危险因素，为临床上及早发现高危风险患者提供科学指导依据，并及时干预治疗，以改善急性脑梗死患者的预后。

单因素分析显示，急性脑梗死后出血转化组在入院时首次空腹血糖水平、心房颤动病史、高血压病史的例数均高于非转化组(P<0.05)，而无出血转化组总胆固醇水平高于出血转化组(P<0.05)。多因素分析显示入院时首次高空腹血糖水平、既往有心房颤动病史及高血压病史是急性脑梗死后出血转化的危险因素，而高总胆固醇水平是急性脑梗死后出血转化的一个保护因素。

众多研究指出，入院时高空腹血糖(>6.1 mmol/L)为急性脑梗死后出血转化的独立危险因素。在一项纳入70万急性缺血性脑卒中患者的研究中发现，约有40%的患者在入院时血糖升高，且高血糖与不良预后有关[8]。在MISHIRO等的实验研究中发现，慢性高血糖主要通过促使细胞内线粒体凋亡及其形态学改变，进一步导致糖尿病小鼠半胱天冬氨酶相关内皮细胞的凋亡，促使出血转化的发生[9]。目前普遍认为，高血糖会加重梗死部位细胞进行无氧糖酵解,导致乳酸及有害物质堆积,从而进一步破坏了毛细血管基底膜的完整性及血脑屏障，促使梗死部位出现出血转化。在Courrt等的一项以大脑中动脉闭塞的急性缺血性脑卒中小鼠模型中也发现，当从静脉给予葡萄糖形成急性高血糖小鼠模型后，其更容易出现血液灌注后出血转化，也证实了高血糖易致梗死后出血转化[10]。有研究显示，心房颤动是急性脑梗死后出血转化的独立危险因素。本研究结果显示，急性脑梗死后出血转化组中既往有心房颤动病史者为18例，而非出血转化组中为6例，2组比较有统计学差异(P<0.05)。关于其发生机制，目前普遍认为心房颤动可形成心源性脑栓塞，血栓稳定性较差，当栓塞血管后可引起血管壁的缺血缺氧性坏死以及远端血管的血流中断，当溶栓或血管内介入治疗使血液再灌注后即可出现渗血或出血，且血栓破裂后还可再随再灌注血流发生远处移动，进一步导致大面积脑梗死，而大面积脑梗死本身为急性脑梗死后出血转化的独立危险因素之一[11]。

同样，在此次多因素回归分析中发现，高血压病史也是急性脑梗死后出血转化的一个危险因素。长期慢性高血压容易引起小动脉硬化，官腔内膜增厚狭窄，还可引起细小动脉壁变形和坏死，引起微血管瘤。当血压波动范围大、控制不佳时可以使管壁硬化、脆弱的血管破裂出血，进而导致急性脑梗死后更易出现出血转化。血压昼夜波动情况可以用血压变异性来反映。血压变异性增大可损害血管内皮细胞功能、激活交感神经及肾素-血管紧张素系统，进而导致脑血管痉挛收缩或灌注不足，在急性脑梗死引起血管缺血缺氧性坏死的基础上变异性增大的血压可以增大对血管壁的切应力，进而增加脑梗死后出血转化的风险[12]。

本研究发现，高总胆固醇(TC)水平是防止急性脑梗死后出血转化发生的一个保护因素。本研究结果显示，出血转化组有28例患者出现高胆固醇水平，而非出血转化组有40例患者出现高胆固醇水平，2组比较有统计学差异(P<0.05)。在陈明丽的一项纳入393例急性缺血性脑卒中患者的研究中同样也支持该结论。其可能机制为高总胆固醇(TC)水平是保持细胞膜及维持细胞完整流动性的决定性因素，其参与细胞膜受体转运和免疫功能的组成。适当的总胆固醇水平对维持小血管壁的完整性具有重要的意义，低水平的总胆固醇可能使血管壁抵抗破坏的能力减弱，从而增加了急性脑梗死后出血转化的风险[13-15]。目前国内外关于总胆固醇为急性脑梗死后出血转化的一个保护因素鲜有报道，关于其作用机制还需进一步研究探讨。该发现或可为临床医师诊治急性脑梗死后出血转化的患者调整治疗方案，在调脂治疗方面针对有高危出血转化的患者可适当选择以降低甘油三酯为主的贝特类药物。

经单因素分析，本研究发现出血转化组血同型半胱氨酸、尿酸水平，既往糖尿病病史、饮酒史及既往卒中病史的例数不高于非出血转化组(P>0.05)，且无统计学差异。但国内外有部分研究报道，糖尿病病史及饮酒史也是脑梗死后出血转化的危险因素[16]。

因本研究为回顾性病例分析，通过对既往住院病历资料进行收集，样本数量较少，容易造成抽样误差，且病例受混杂因素干扰较多，各因素之间存在相互影响，造成可能的保护或危险因素在统计学上无明显差异。因此，要更好地探讨急性脑梗死后出血转化的相关危险因素，应加大样本量、多中心、随机多盲试验进行验证，为临床医生早期识别高危患者提供科学的依据，进而更有效地改善患者预后，降低病死率、致残率，提高生活质量。