帕金森病及快动眼期睡眠行为障碍患者血浆尿酸水平的关系

刘江红 李凯 李宁 丁岩 张丽春 翟怡 王玉平 詹淑琴

[摘要] 目的 探讨帕金森病（PD）及快动眼期睡眠行为障碍（RBD）患者血浆尿酸水平的关系。 方法 收集2016年3月～2017年3月就诊于首都医科大学宣武医院的特发性RBD（iRBD）患者39例（iRBD组）、PD患者43例（PD组）、健康对照者128名（健康对照组）。iRBD患者均经临床评估和多导睡眠图确诊。检测受试者血浆尿酸水平。采用双因素方差分析研究iRBD和PD患者尿酸水平的异常情况。 结果 iRBD组血尿酸值[（346.5±38.3）mmol/L]明显高于PD组[（236.5±49.8）mmol/L]及健康对照组[（331.0±39.8）mmol/L]，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）；PD组与健康对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 PD患者尿酸水平低于健康人群和iRBD组，因而可能是PD的一个生物学标志。

[关键词] 帕金森病；快动眼期睡眠行为障碍；尿酸

[中图分类号] R745 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（b）-0086-03

The relationships in plasma uric acid levels between patients with Parkinson disease and rapid-eye-movement sleep behavior disorder

LIU Jianghong1* LI Kai2* LI Ning1 DING Yan1 ZHANG Lichun3 ZHAI Yi1 WANG Yuping1 ZHAN Shuqin1

1.Department of Neurology， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China； 2.Department of Neurology， Beijing Hospital， Beijing 100730， China； 3.Clinical Laboratory， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China

[Abstract] Objective To investigate the relationships in plasma uric acid levels between patients with Parkinson disease （PD） and rapid-eye-movement sleep behavior disorder （RBD）. Methods Thirty-nine patients with idiopathic RBD （iRBD group）， 43 patients with PD （PD group） and 128 healthy controls （healthy control group） were collected from Xuanwu Hospital， Capital Medical University from March 2016 to March 2017. All patients with iRBD were confirmed by clinical assessment and polysomnography. Subjects' plasma uric acid levels were measured. Two-way analysis of variance was used to examine abnormalities in uric acid levels in patients with iRBD and PD. Results The levels of serum uric acid in the iRBD group [（346.5±38.3） mmol/L] were significantly higher than that of the PD group [（236.5±49.8） mmol/L] and the healthy control group [（331.0±39.8） mmol/L]， the differences were all statistically significant （P < 0.01）. But there was no significant difference between the PD group and the healthy control group （P > 0.05）. Conclusion Uric acid levels in PD patients are lower than those in healthy subjects and RBD patients， suggesting that low uric acid level may be a biological marker of PD.

[Key words] Parkinson disease； Rapid-eye-movement sleep behavior disorder； Uric acid

帕金森病（PD）是一種以黑质纹状体多巴胺能神经元变性引起的运动症状为特征的神经退行性疾病。目前PD的确切病因仍不清楚，多项研究[1-3]提示PD患者血尿酸水平减低，可能是PD的一个生物学标志。快动眼期睡眠行为障碍（rapid-eye-movement sleep behavior disorder，RBD）是以快动眼睡眠期间伴随梦境和肢体活动为特征的睡眠疾病，约60%的患者起病前没有明确诱因即特发性RBD（idiopathic RBD，iRBD），更重要的是，iRBD还存在α-突触核蛋白的病理学改变，相当一部分iRBD患者随访多年后会转化为PD患者[4]。国外一项研究初步显示[5]，iRBD患者血尿酸水平高于伴PD的RBD患者，提示高尿酸水平可能是防止iRBD向PD发展的重要因素，然而该研究样本量小，且缺少健康对照者，无法评价其iRBD及伴PD的RBD患者血尿酸水平与正常人群相比是否异常。因而，本研究收集iRBD和PD患者、健康对照，探讨三组间尿酸水平的差异，为阐述尿酸与PD发生的关联，指导其防治提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年3月～2017年3月就诊于首都医科大学宣武医院（以下简称“我院”）的iRBD患者39例（iRBD组）、PD患者43例（PD组）、健康对照者128名（健康对照组）。本研究所有内容通过了我院医学伦理委员会的批准，受试者均知情同意并签署知情同意书。

iRBD组：根据临床评估及视频多导睡眠图（video polysomnography，vPSG）检查，符合睡眠障碍国际分类第三版（ICSD-3）关于iRBD的诊断标准[6]；排除其他可能解释的RBD的原因（如PD、多系统萎缩、发作性睡病、睡眠呼吸暂停、脑卒中等）；目前未使用任何影响认知功能的药物；无其他神经系统或精神疾病史。

PD组：符合PD的诊断标准[7]；目前未使用任何影响认知功能的药物；无其他神经系统或精神疾病史。

健康对照组：收集同期我院体检中心的健康体检者128名作为健康对照组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集患者的一般资料，包括年龄、性别等，对iRBD患者行多导睡眠图确诊。

1.2.2 血浆尿酸测定 采用抗凝管对所有受试者抽取早晨空腹静脉血3 mL，取血后置于离心机内以3000 r/min离心5 min，用移吸管吸出分离的血浆（乳黄色的上清液），置于4℃冰箱保存。应用奥林巴斯AU5400全自动生化分析仪测定血尿酸水平。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行人口学与血尿酸资料的统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov法检测数据正态性。计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用方差分析，进一步两两比较（Bonferroni校正）分析每两组之间的差异。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

经方差分析发现，三组年龄比较差异无统计学意义（P > 0.05）。三组性别比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。三组血尿酸比较，差异有高度统计学意义（P < 0.01），iRBD组血尿酸值明显高于PD组及健康对照组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）；PD组与健康对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

本研究进一步以尿酸值作为因变量，以诊断分组作为自变量，将性别作为协变量代入方差分析，结果与不控制性别时的方差分析一致，三组间差异有高度统计学意义（F = 97.988，P < 0.01），PD组尿酸值低于另外两组，而iRBD组与健康对照组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

3 讨论

本研究分析比较了PD和iRBD患者、健康对照人群的血浆尿酸值，发现PD较iRBD患者、健康对照者的血尿酸值显著降低，而iRBD患者和健康对照者间之间差异无统计学意义，提示低血尿酸水平可能是PD的一个生物学标志。

本研究PD患者较健康对照尿酸值显著减低的结果与既往大多数研究一致。多项实验室、流行病学和临床研究[3，5，8-9]的结果提示，尿酸是预测PD患病风险、诊断和预后的很有前景的生物标志物。一项西班牙的研究[2]招募79例PD患者和107名健康对照者，控制年龄、性别、地点和居住地后发现，PD患者的血尿酸水平显著低于对照组。另一项研究[3]比较43例PD患者和47名健康对照者，发现PD患者血尿酸水平降低；尿酸浓度与疾病持续时间呈负相关。我国的研究也发现了PD患者尿酸水平显著低于健康对照者，高尿酸水平可降低PD的发病率[8-9]。在英国开展的一项研究[10]对超过300万名人群进行跟踪随访，随机抽取出1052例PD患者和6634名对照人群，发现有痛风史的人群PD的发病风险降低。

前瞻性观察研究表明，高血尿酸盐水平与较低的PD发生风险有关，尿酸盐水平高较低的PD患者疾病进展更慢[14-16]。关于尿酸盐和PD发病风险关系的第一项前瞻性研究[14]入组约8000名日裔美国男性（入选时平均年龄54岁），发现基线血尿酸水平高于中位数的患者在随后30年中PD的发病率降低40%。有学者對4695名高加索人随访9.4年，其中68例转为PD，较高的血尿酸盐预示PD患病风险的显著降低[15]。迄今为止最大的前瞻性研究分析了18 018名卫生专业人员的资料，在采血期至2002年的5年间，84名被试被诊断为PD，控制年龄、吸烟史和咖啡因摄入量后发现，尿酸盐增加可降低PD的患病风险[16]。

本研究发现，PD较iRBD患者血尿酸水平显著降低（P < 0.01）；虽然iRBD与健康对照组间差异无统计学意义，但从直观数值看，iRBD组略高于健康对照组。iRBD不仅是一种睡眠疾病，也是PD的重要前驱期表现。既往一项研究对比11例伴有PD和13例不伴有PD的iRBD患者的尿酸水平发现，虽然两组尿酸值未显示显著差异，但不伴有PD的iRBD患者的尿酸值与其病程呈正相关[14]。结合本研究结果，笔者推测高尿酸水平可能是防止iRBD向PD转化的因素，尿酸盐可能是延缓神经退行性病变的重要物质。

尿酸参与PD发生的机制可能与其抗氧化作用有关。氧化应激、线粒体功能障碍、DNA损伤、脂质过氧化和蛋白质聚集增加是PD患者脑组织常见的病理改变，氧化损伤被认为是PD的重要促成因素[15-18]。人体中尿酸盐是嘌呤代谢的产物，是体液中的主要抗氧化剂。尿酸盐具有修复由活性氮和氧化性物质引起的脑损伤的能力，可能是一种潜在的神经保护剂，因而尿酸盐可能是防止PD发生发展的内源性防御物质。

本研究结果提示，尿酸对于PD的防治、延缓iRBD向PD的发展有一定的应用价值。研究发现，运动[19]，食用包含嘌呤的肉类食物[20]、牛奶[21]、富含有维生素E和β-胡萝卜素的食物[22]可以增加血尿酸水平，降低PD的患病风险。尿酸甚至被认为可作为防止PD发生的营养补充剂[23]。但因该治疗存在显著的健康风险（例如，痛风、尿石症和可能的心血管疾病），尚处于实验性阶段。将来应将尿酸与PD发病相关的其他因素如基因测试结果、家庭和暴露史、嗅觉测试、α-突触核蛋白物结合，充分权衡各项因素对患者的获益与损伤，形成PD发病风险、诊断或预后的综合性预测指数。本研究三组间性别比例比较显示不均衡，然而，我们在统计分析中以性别为协变量，控制了性别的影响。另外，本研究为横断面研究，将来应对RBD患者进行随访，观察其疾病发展，进一步验证尿酸对RBD患者向神经变性病发展的预测意义。

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（收稿日期：2018-01-11 本文编辑：张瑜杰）