A型肉毒毒素防治病理性瘢痕的研究进展

杨欣欣 吴信峰

[摘要]A型肉毒毒素（BTX-A）最早应用于眼部肌肉痉挛，发现具有舒展皮肤去除皱纹的功效，目前广泛用于面部年轻化及一些皮肤病的治疗。病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，目前还没有满意的治疗方法，影响患者容貌美观并造成极大的心理困扰，严重者可影响机体的功能和日常生活。经体外和临床研究证明，BTX-A用于病理性瘢痕安全、有效，在预防和早期治疗方面有明显的优势。本文就近年来BTX-A作用于病理性瘢痕的相关机制和临床研究综述如下。

[关键词]A型肉毒毒素；病理性瘢痕；防治；减张；综合治疗

[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）05-0150-03

Progress of Botulinum Toxin Type A on Pathological Scar

YANG Xin-xin， WU Xin-feng

（Department of Plastic Surgery，Hospital for Skin Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences， Peking Union

Medical College，Nanjing 210042，Jiangsu，China）

Abstract： Botulinum toxin type A （ BTX-A） was first used in the treatment of ocular muscle spasm and found to have the effect of stretching the skin to remove wrinkles. Currently， BTX-A is widely used in the treatment of facial rejuvenation and some dermatological diseases.Pathological scar，including hypertrophic scars and keloids， causes great trouble to the patient's appearance and psychology， severe cases can affect the body's function and daily life. BTX-A has been used in vitro and in clinical studies for pathologic scars and has obvious advantages in prevention and early treatment. It has been proven to be safe and effective. In this paper，mechanism of BTX-A on the pathological scar and clinical studies are reviewed.

Key words： Botulinum toxin type A； pathological scar； prevention and treatment； relaxation incision； combined treatment

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，除影响容貌美观外，还会导致不同程度的运动功能障碍，出现局部的疼痛瘙痒症状，给患者带来极大的生理和心理负担。BTX-A是一种神经毒素，近年研究发现其对病理性瘢痕治疗有效，同时应用于术后伤口可以预防病理性瘢痕的产生，本文就目前BTX-A防治病理性瘢痕的相关研究综述如下。

1 A型肉毒毒素的作用机制

BTX-A最重要的作用机制是使肌肉组织麻痹，当BTX-A注射至肌肉组织内，作用在胆碱能运动神经元的神经末梢，抑制钙离子介导的乙酰胆碱的释放，从而导致肌肉麻痹。肌肉张力是瘢痕形成的主要因素之一，设法减轻张力能有效预防瘢痕的生成[1]。这个想法最初在Gassner等[2]的研究中得到证实，该研究将BTX-A（每2cm伤口长度注射15U）在伤口闭合后的24h内注射到伤口周围的肌肉组织中，发现BTX-A可以促进伤口愈合，减少瘢痕形成。随后BTX-A有效治疗病理性瘢痕的假设在体外细胞和实验动物模型中都得到证实。一方面，BTX-A通过抑制细胞周期延缓成纤维细胞生长，从而抑制增生性瘢痕的发展[3]，研究发现，在兔子模型中未经BTX-A处理的大多数成纤维细胞主要处于细胞周期的G2～M期，而经过BTX-A处理的成纤维细胞大多处于G0～G1期，同时BTX-A还减少了瘢痕Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成[4]；另一方面，BTX-A能降低转化生长因子β1（TGF-β1）的生成，从而抑制成纤维细胞的生长及瘢痕增生，同时，BTX-A还以剂量依赖的方式抑制成纤维细胞增殖，BTX-A浓度越高，TGF-β1的浓度越小[5]。此外，BTX-A还可以在伤口愈合期间减少炎性细胞的浸润，减少纤维化的形成[6]。BTX-A还可以抑制皮脂腺的分泌，减少皮脂产生[7]，皮脂腺分泌过剩常会诱导痤疮和毛囊炎的发生，及时控制皮脂腺分泌，对因痤疮和毛囊炎引起的瘢痕可起到很好的预防作用。病理性瘢痕中较难治疗的瘢痕疙瘩，因过量增生的胶原纤维压迫皮肤小神经纤维，常会造成患者严重的痛痒不适，产生痛痒症状的原因主要是感觉神经肽P物质（SP）释放，将冲动传向中枢从而产生痛觉。瘢痕疙瘩中P物质明显增多是产生痛痒的原因，而BTX-A作用于神经末梢和神经元，破坏经囊泡传导疼痛介质的运输途径，从而阻止疼痛介质的释放，减少痛痒感觉的产生[8-9]。

2 A型肉毒毒素在病理性瘢痕中的应用

BTX-A较早用于面部的瘢痕切除术后，Wilson[10]报道40例面部瘢痕患者進行瘢痕切除术后，在切口附近的肌肉注射BTX-A，每厘米切口长度注射1.5U，随访12～16个月，90%的患者较之前得到改善。Elhefnawy[11]报道了20例增生性瘢痕患者，病灶内注射BTX-A 2.5U/cm?，每月1次，共3次，随访6个月，病灶的色泽、硬度和患者的瘙痒症状都较前得到明显改善。刘斌等[12]对80例增生性瘢痕患者进行研究，随机分为两组，每2周注射1次，共5次，随访半年，BTX-A组总有效率为95%，高于注射曲安奈德组的75%，尤其在痛痒症状方面有较好缓解，同时，BTX-A组复发率低于曲安奈德组。目前，瘢痕疙瘩内注射BTX-A的体外研究证据还不是很确切，但临床上很多学者尝试用BTX-A治疗瘢痕疙瘩大多取得了不错的疗效。Xiao和Zhang[13]在12例瘢痕疙瘩患者中进行瘢痕疙瘩内BTX-A注射，每处70～140U，3个月1次，共3次，经过1年随访，没有失败的病例。Robinson等[14]在12例使用其他治疗方式未见明显效果的瘢痕疙瘩患者中注射BTX-A，每处瘢痕疙瘩20～100U，平均11个月重复注射，除2例患者复发外，其余均取得了很好疗效。Shaarawy等[15]将24例瘢痕疙瘩患者分为两组，注射曲安奈德组每4周注射1次，共治疗6次；注射BTX-A组每8周1次，共治疗3次，随后7个月的随访发现，注射BTX-A组的患者疼痛瘙痒症状缓解较注射曲安奈德组明显，客观评分（瘢痕疙瘩皮损的高度和色泽）两组缓解率无明显差别，而注射曲安奈德组中有3例患者出现皮肤萎缩和毛细血管扩张等不良反应。张琼玲等[16]将100例痛痒症状明显的瘢痕疙瘩患者分为对照组和观察组，对照组注射得宝松（复方倍他米松注射液），观察组注射BTX-A，视觉模拟评量表（VAS）评估患者治疗前后痛痒症状的变化，注射BTX-A组的瘢痕疙瘩患者痛痒缓解较注射得宝松组明显，差异具有统计学意义（P<0.05）。

3 A型肉毒毒素联合其他方式治疗病理性瘢痕

Chen等[17]对小鼠采用增生性瘢痕的建模，将小鼠分为四组，A组（无药物组），B组（单独使用曲安奈德组），C组（单独使用BTX-A组），D组（曲安奈德和BTX-A联合应用组）。研究发现，曲安奈德和BTX-A联合组较其余组的瘢痕缓解率和成纤维细胞的抑制率高并且有明显的差异，同时研究发现，联合组使用的曲安奈德和BTX-A的剂量比单独应用的剂量小，这样可以减少单独使用的副作用。周明伟等[18]报道了58例瘢痕疙瘩患者，联合BTX-A和得宝松组的患者在大体观察、痛痒程度评分、皮损厚度方面都优于单独注射得宝松组。刘文阁等[19]报道了20例采用BTX-A和透明质酸酶联合治疗瘢痕疙瘩的方式，随访3个月～3年，疗效确切。Wilson[20]报道了80例瘢痕疙瘩患者进行瘢痕疙瘩切除的术后第9天，在切口处注射5-氟尿嘧啶（5-FU）和BTX-A，随访17～24个月，复发率只有3.75%。李静和吴信峰[21]对25例瘢痕疙瘩在胸背部等张力较大部位的患者进行手术，术中采用膨胀麻醉吸脂术，术后缝合后即刻予BTX-A注射于切口两侧，注射点与切口边缘和注射点两点间分别间隔1cm，每点注射5U，注射总量<100U。随访10个月后，治愈20例，治愈率达80%。

4 A型肉毒毒素的使用方法

目前，BTX-A在瘢痕疙瘩的具体治疗方面还没有统一的标准。术后切口附近注射BTX-A的时间，一般常在术后即刻或24h内进行注射，因为瘢痕在伤口愈合过程中约10d开始增生，而BTX-A注射到肌肉中完全起效在10d左右，因此，伤口缝合后即刻或24h内注射BTX-A，能有效防止瘢痕增生[21]。注射剂量是根据切口长度和部位决定的，面部切口处注射一般多在额头，尽量避免肌肉瘫痪造成肌肉功能丧失。相较于额头部BTX-A的注射可达到20～60U以上，面下方如口周部位的伤口注射，为了防止口周肌肉功能丧失，则只需很小的剂量1～5U[22-23]。大多数学者认为每个注射点注射1.25～5U便可麻痹肌肉和周围区域[22]。病理性瘢痕内BTX-A注射，国内学者多根据瘢痕大小决定注射剂量，间隔1cm分点注射，每点注射4～5U，总量不超过100U，一般每3个月可重复1次，一般进行瘢痕疙瘩内BTX-A的注射多用于较小的瘢痕疙瘩，面积<15cm?，较大面积的瘢痕疙瘩建议手术切除后切口附近注射BTX-A[13，18-19]。關于BTX-A进一步的具体使用，还需要临床上更深入的研究总结。

5 A型肉毒毒素应用的安全性

BTX-A的应用在安全性方面是被证实的，Gassner等[2]向16例额头部位术后的患者24h内伤口附近的肌肉注射BTX-A，随访6个月后，无1例出现上睑下垂等不良反应。Chang等[24]研究发现，30例行唇部瘢痕修复手术的患者，术后缝合后立即注射BTX-A，随访6个月，无不良反应发生。Ziade等[25]在术后72h内向11例面部缝合的切口周围注射BTX-A，除了1例患者面部表情肌出现不对称外（通过BTX-A注射相应肌肉得到改善），其余无不良反应发生。同时，BTX-A不能通过血脑屏障，目前没有致畸的报道。BTX-A注射可能会出现瘀斑和头痛等不良反应，但在患者可接受的范围，因此在面部注射时应把握注射的剂量，尤其注意防止上睑下垂等不良症状的发生[22]。

6 争议

BTX-A在体外增生性瘢痕的研究多得到证实，但BTX-A是否在瘢痕疙瘩中抑制成纤维细胞的研究一直存在争议。Gauglitz等[26]对4例瘢痕疙瘩患者进行BTX-A注射，治疗6个月症状无明显改善，并在体外研究发现瘢痕疙瘩细胞在使用BTX-A后TGF-β1没有明显变化。Haubner等[27]进行瘢痕疙瘩细胞体外研究发现，BTX-A是促进成纤维细胞增长的因素，没有减少的证据。而Wang等[28]和杨艳清等[29]在人瘢痕疙瘩细胞的体外研究中发现BTX-A对成纤维细胞的减少有统计学意义。上述研究结果的矛盾还无法明确原因，可能由于瘢痕形成的机制复杂和研究条件的差别导致了不同的研究结果。同时，在临床研究中，样本的数量、随访的时间和疗效的评估标准也可能造成结果的差异。对于病理性瘢痕中难以治疗的瘢痕疙瘩，单一的治疗方式往往很难起到很好的效果，对于较大的瘢痕疙瘩，通常手术切除，而术后若张力过大，会导致炎症加重，细胞外基质如胶原纤维过度增生，这些因素常导致瘢痕疙瘩的再次复发[30]。当然，手术采用减张缝合方式是关键而必不可少的，而术后即刻的BTX-A注射能起到很好的辅助作用，将张力进一步减至最小以防止瘢痕疙瘩的复发。目前的临床研究中，随访时间仍较短，同时效果评估标准不统一，因此结果的反应上可能仍存在不足。

7 小结

综上，防治病理性瘢痕并不是单一的方式可以解决的，临床上往往需要多种治疗方式联合进行，如手术切除加放疗、加压治疗、糖皮质激素注射等，而BTX-A在术后早期使用并联合其他治疗方式，能很好地预防病理性瘢痕的复发，同时在病理性瘢痕内注射，对患者痛痒症状有很好的缓解作用。对于今后BTX-A在病理性瘢痕中的应用研究，我们还需要更长时间的随访，更多的临床病例总结和进一步统一评估标准以明确疗效，并探索更加有效的防治病理性瘢痕的方法。

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[收稿日期]2018-01-22 [修回日期]2018-03-20

编辑/李阳利