超声引导下125I粒子植入治疗胃癌肝转移38例

张 源， 沈加林， 丁 敏， 杜冬伟， 王振宇， 李伟建， 景宏舒， 翟 博

胃癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤。据统计，中国胃癌病例占全球胃癌总病例数的47%，其发病率和死亡率分别为22.7/10万和17.9/10万，发病率居恶性肿瘤第2，死亡率居第3［1］。由于发病较隐匿，大约有35%胃癌患者在初次确诊时已伴有远处转移，其中肝脏是胃癌发生远处转移最常见的靶器官［2-3］。肝转移常发生于胃癌晚期，且进展迅速，预后不良，5年生存率不到10%［4］，目前仍然无统一的标准有效的治疗方案。125I粒子植入术创伤小，并发症少，是近年来又一种新兴的介入性微创治疗方式之一［5］。125I放射性粒子组织间永久植入是通过影像学引导技术将125I直接植入肿瘤内部，通过放射性125I持续释放短距放射线对肿瘤细胞进行高效杀伤，有效减轻肿瘤负荷［6］。近年来我科采用125I放射性粒子植入术治疗了38例胃癌肝转移患者，获得了一定经验。本研究总结了我科胃癌肝转移粒子植入患者的临床资料，以探讨粒子植入的安全性和有效性。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床资料 2015年4月至2017年2月，38例胃癌肝转移患者接受粒子治疗。患者中男25例，女13例，年龄35～80岁（中位年龄61岁）。8例单发，30例肝内病灶多发。共计70个转移灶，均位于邻近肝门部胆管及空腔脏器的高危部位。病灶直径1～3 cm（中位直径2.1 cm）。本研究已通过我院伦理委员会审批。所有患者均已签署书面知情同意书。

表1 38例胃癌肝转移癌患者临床资料

1.1.1.1 患者纳入标准：①肿瘤不适合手术切除或患者拒绝切除术或热消融术；②肿瘤位于膈顶、肝门部胆管等高危部位，紧邻空腔脏器或直接浸润性生长5 mm内；③转移灶数量小于3个，肿瘤最大直径小于3 cm；④Child-Pugh评分A或B级。

1.1.1.2 排除标准：①患者拒绝125I粒子植入治疗；②肝癌合并门静脉癌栓；③Child-Pugh评分C级；④患者处于特殊时期，如孕期、生理期。本研究已通过我院伦理委员会的审批。所有患者均已签署书面知情同意书。

1.1.2 仪器设备 ①Mylab Twice超声诊断系统（意大利百胜公司）。②北航放射性粒子植入治疗计划系统（北京天航科霖科技发展有限公司）。③125I粒子（上海欣科医药有限公司）：外壳为圆柱形钛合金封装体，外径0.8 mm，长度4.5 mm，壁厚0.05 mm，内有3 mm×0.5 mm的银丝，银丝表面吸附125I放射性核素。粒子活度为0.6～0.8 mCi，平均能量27～31 kev，半衰期59.6 d，半价层0.025 mm铅，组织穿透能力1.7 cm。④粒子植入器和粒子针（上海欣科医药有限公司）：采用18 G粒子植入针和弹夹式植入枪。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 术前完善常规检查，并行上腹部CT扫描，影像数据输入北航放射性粒子计算机治疗计划系统（TPS）进行三维立体数字化影像重建，并依据肿瘤大小勾画靶区，计算所需粒子数，确定穿刺路径及放射剂量（图1）。术中B超引导下经皮穿刺，选用均匀分布或周缘密集、中心稀疏布源方法调整进针方向和深度，从靶区后缘起始按计划要求间隔1.0～1.5 cm后退式植入粒子，穿刺时注意避开肝脏内血管、胆管及邻近空腔器官。术后1个月嘱患者行上腹部CT复查，进行术后验证，包括粒子位置和剂量重建，根据质量评估结果，必要时补充其他治疗。

图1 粒子植入TPS计划及质量验证剂量

1.2.2 疗效评估 通过对比术前术后1、6个月CT/MR复查肿瘤大小和活性变化、粒子位置和剂量重建等判断粒子植入疗效。随访并记录患者术后并发症、肿瘤局部控制率及复发转移情况，统计分析疾病无进展生存期（PFS），总生存期（OS）。其中病灶的控制评价标准为：①完全缓解（CR），指病灶完全消失，维持4周；②部分缓解（PR），指病灶长径总和缩小30%并维持4周；③稳定（SD），指病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加；④进展（PD），指病灶长径总和增加20%或出现新病灶。局部控制率（response rate，RR）：（CR+PR）/总例数×100%。

1.3 统计学方法

使用SPSS 22.0软件进行统计学分析。连续变量由中位数和或均值表示，离散变量由数字和百分比表示。采用Kaplan-Meier法进行计算生存曲线。

2 结果

2.1 临床疗效和随访情况

手术操作成功率100%，无围手术期死亡。共植入粒子1 330枚（平均每处肿瘤植入19枚）（图2）。患者住院1～5 d，平均2 d。中位随访时间13个月，随访截止2017年7月31日。术后1个月复查提示3例（7.9%）患者需要补种粒子。术后6个月复查提示70个病灶中有19个达到CR，37个达到PR，局部控制率为80%。随访过程中11例（28.9%）患者发生复发转移（8例肝内转移，2例肝外转移，1例肝内、外同时转移），但原位复发率为0。14例因病情进展死亡。中位PFS 5个月（95%CI 2.678～7.322个月），6个月生存率46.9%。总生存期（OS）16.4个月（95%CI 13.3～19.4），6 个月整体生存率 81.4%（图 3）。

图2 患者男，62岁，胃癌肝转移，肿瘤位于肝右后叶下段，最大直径4.8 cm

图3 获得随访肝癌患者的术后生存曲线

2.2 并发症

术后2例（5.3%）患者出现轻微疼痛，1例（2.6%）出现高胆红素血症，对症处理后症状均得到缓解。余无肝肾功能衰竭、放射性肠炎等严重并发症。

3 讨论

胃癌发展到晚期，多伴远处转移，尤其容易转移到肝脏。对于发生肝转移的晚期胃癌患者，目前常见的治疗手段主要包括手术切除、局部消融、肝动脉化疗栓塞以及外放射疗法。由于胃癌肝转移实际可切除的病例数很少，只有9.6%～25.4%患者可作肝癌切除，且只有0.47%～2.35%患者有望达到手术根治［7］。对于大部分失去外科切除机会的肝转移患者，可采取的有效治疗方法较少，实施全身化疗或肝动脉栓塞化疗者居多。但由于转移瘤多乏血供，血管栓塞往往不能有效控制肿瘤发展［8-9］。近十余年来，局部热消融术被寄予厚望并更多地应用于早期肝癌治疗，且疗效显著［8］，但由于相当数量的肝转移瘤位于肝脏“高危部位”，热消融风险极高，有效性和安全性难以保证，会出现肝胆损伤、出血，肠道穿孔等诸多并发症［10-11］。传统的外照射疗法操作复杂，常常由于难以精准定位病灶，呼吸屏气等动作要求协调欠佳，辐射剂量选择不当，造成外照射治疗效果严重受限［12］。此外，由于外照射疗法放射野大，器官和组织对放射线耐受性低，极易引起诸如恶心呕吐、乏力、疼痛等各种急性毒性反应，以及慢性肠梗阻、胃肠溃疡等一系列慢性不应反应和并发症［13-14］。

目前，125I粒子植入术已被逐步推广应用于前列腺癌［15］、肺癌［16］、胰腺癌［17］和肾上腺癌［18］等实体原位肿瘤的治疗，疗效显著。近年来我科在超声引导下成功开展高危部位胃癌肝转移的粒子治疗（图4）。38例患者共计70处转移灶均位于靠近膈肌、肝门部胆管、胃肠空腔脏器旁（表1），此类患者大多已失去外科切除机会。术后我们发现，除2例轻微疼痛和1例高胆红素血症，未出现任何诸如腹腔内出血、不可逆性肝肾功能衰竭以及放射性肠炎等严重并发症。对患者给予对症治疗后，疼痛显著缓解，肝功指标恢复正常，可见125I粒子治疗安全可靠。本研究中患者的平均住院时间为2 d，为了取得最佳疗效，均匀的粒子分布是手术关键［19-20］。本研究借助TPS术前精确制定手术计划，术中按照预设计划平行多点布针，术后严密评估辐射剂量，确保125I粒子植入科学安全有效。本组38例患者中只有3例需要补放粒子，术后6个月肿瘤局部控制率达80%，效果令人满意。李奎等［21］对31例肝癌患者共计65处病灶行CT引导下125I粒子植入术，术后6个月的局部控制率达84.5%。Lin等［22］对23例肝癌患者共计65处病灶行MR引导下125I粒子植入术，术后6个月的局部控制率达70.7%。虽然CT/MR引导下的粒子植入疗效与B超引导相近，但由于肿瘤位置高危隐匿，CT/MR引导操作更为复杂烦琐。此外CT对人体具有辐射损伤，而MR引导的治疗成本十分高昂。相比之下，B超引导下的粒子植入不仅可以达到同等治疗效果，且操作简便、治疗成本低廉。为了保证B超引导下粒子植入的准确定位，可结合术前TPS计划进行手术。由于本研究纳入的患者中肿瘤多发者居多，病情较重，患者术后复发转移率为28.9%，死亡率为36.8%，但无原位复发，可见粒子植入对目标肿瘤具有精准显著的杀伤效果。

图4 多个高危部位胃癌肝转移灶的粒子植入情况

当然，粒子植入也有一定局限性：①粒子植入需要平行进针，并将粒子均匀植于肿瘤内部，穿刺过程中有损伤肝内胆管及邻近空腔脏器的风险。手术过程中，对于高危部位病灶的粒子植入需术者丰富的操作经验，及时的术后剂量验证可以保证粒子剂量的安全性，剂量重建可以保证病灶达到放射全覆盖，并可以根据术后评估结果采用其他治疗手段灵活补救。②由于部分肿瘤形状不规则，导致布针难度进一步加大，粒子分布的不均甚至会造成肿瘤的残留。③肿瘤的异质性决定了不同患者对125I的放射敏感性不同，不仅为手术计划的制定增添了障碍，还为术后疗效的评估分析增加了难度。④虽然125I射线强度低，作用半径有限，但在半衰期内仍然有可能对自身造成慢性辐射性炎症，如放射性肠炎，或对外界环境造成辐射伤害，所以术后放射防护至关重要。一般要求患者穿戴具有确切防护效果的“粒子防护服”，可能给患者带来生活上的不便。

总之，针对难治性胃癌肝转移患者，125I粒子植入是一种安全有效的治疗方法。尤其对于邻近膈顶、肝内胆管、空腔脏器等高危部位的肝转移瘤，粒子治疗更能凸显其优越性。然而由于本研究病例数较少，随访时间较短，故其临床疗效还有待于大样本前瞻性队列研究的证实。在结合其他方法治疗时，粒子的疗效有望得到进一步提升。