比伐芦定联合替罗非班用于急性心肌梗死急诊PCI术的疗效及出血风险评估*

曾 敬，张小群，温春兰，杨小利

（中国人民解放军陆军军医大学附属大坪医院心血管内科·重庆市心血管病研究所，重庆 400042）

急性心肌梗死（AMI）是指冠状动脉（简称冠脉）急性闭塞所致的相应心肌缺血、损伤、坏死，常会引发心律失常、休克、心力衰竭等并危及生命。急诊行经皮冠脉介入术（PCI）是治疗急性心肌梗死快速有效的方法，已成为众多指南的首选推荐［1］。抗凝和抗血小板是急性心肌梗死药物治疗的基石，特别是急诊PCI术中的抗凝治疗。近年来，新型抗凝药物比伐芦定在急诊PCI中的疗效得到了大量的研究证实［2］。比伐芦定为凝血酶直接抑制剂，能快速、特异、可逆地与凝血酶直接结合，抗凝效果可靠，在高出血风险患者中使用安全性好。急诊PCI中经常会遇到由于高血栓负荷导致的慢血流和无复流现象，增加了手术的难度，也影响PCI治疗的长期预后［3］。替罗非班是目前国内唯一的血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂，该药能迅速减少或阻止血栓形成，加速血小板功能的恢复，改善内皮细胞功能，提高血管开通的成功率［4－5］。急诊PCI中严重血栓负荷的患者可能需要在使用比伐芦定的基础上冠脉内联合使用替罗非班，但联用的疗效和安全性尚不明确。本研究中对急诊PCI治疗中采用比伐芦定联合替罗非班的疗效和安全进行了分析，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合欧洲心脏病学会、美国心脏病学学会／美国心脏协会对于急性心肌梗死的诊断标准；符合上述协会对于急性心肌梗死行急诊PCI的标准［6］；患者的临床治疗符合医学伦理学要求。

排除标准：在急诊PCI中使用普通肝素抗凝。

病例选择与分组：回顾性分析我科2017年9月至2018年2月因急性心肌梗死行急诊PCI且基础抗凝药物选择为比伐芦定的患者81例，其中男61例，女20 例；平均年龄（65．7 ±11．7）岁。按治疗方式不同分为A组（41例）和B组（40例），两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1．2 方法

所有患者均术前嚼服替格瑞洛片（瑞典阿斯利康公司，国药准字J20130020，规格为每片90 mg）180 mg和阿司匹林肠溶片（Bayer Healthcare Manufacturing S．r．l．，国药准字 J20171021，规格为每片 100 mg）300 mg。所有患者于急诊PCI术前给予注射用比伐芦定（江苏豪森制药有限公司，国药准字H20140057，规格为每瓶0．25 g）0．75 mg／kg 静脉注射，术中给予 1．75 mg／（kg·h）持续微泵静脉滴注4 h。导丝和（或）球囊通过闭塞处后，根据血栓负荷情况和心肌梗死溶栓治疗血流分级（TIMI）情况，按照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》的标准［7］，如果血栓负荷重和（或）TIMI血流差，术中给予冠脉内注射替罗非班注射液（武汉远大医药公司，国药准字H20041165，规格为每支5 mg∶100 mL）10 μg／kg，比伐芦定微泵完毕2 h后，继续给予替罗非班 0．15 μg ／（kg·min）微泵静脉滴注 36 h（B 组）；如血栓及TIMI血流正常，则不给予替罗非班（A组）。所有患者均植入雷帕霉素洗脱支架，术后均长期给予口服阿司匹林片100 mg／d，替格瑞洛每12 h剂量90 mg。

1．3 观察指标

术后成功判定：手术成功的判定标准为血管开通成功，术后残余狭窄≤20%。

患者TIMI血流分级判定：0级，血管闭塞远端无前向血流；1级，可以通过闭塞段，但不能充盈远端血管；2级，可以完全充盈冠状动脉远端，但造影剂充盈及清除速度延缓；3级，造影剂快速、完全充盈远端血管［8］。

术后出血及不良事件监测：术后72 h内出血事件包括皮下淤血、牙龈出血、鼻出血、消化道出血、颅内出血等，按2011年美国学术研究联合会（ARC）提出的出血学术研究会（BARC）出血分型标准，将出血分为0～5型。

1．4 统计学处理

采用SPSS 17．0统计软件分析。计量资料以均数±标准差（X±s）表示，采用 t检验；计数资料采用 χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2和表3。术后持续观察72 h，按BARC出血标准，两组患者出血类型分布见表3，A组的出血发 生 率 为 17．07% （7／41），B 组 的 出 血 发 生 率 为20．00% （8 ／40），两组均无严重出血事件，差异无统计学意义（χ2＝0．019，P ＝0．556）。采取相应的止血治疗后，出血均得到控制。

表2 B组患者用药前后TIMI比较［例（%），n＝40］

表3 两组患者出血类型比较［例（%）］

3 讨论

急诊PCI是急性心肌梗死最有效的治疗方法，也是欧美及我国各大指南的首选推荐治疗措施，围术期的抗凝、抗血小板治疗是手术成功与否的重要环节之一。比伐芦定作为新型的直接凝血酶抑制剂，可与凝血酶进行直接、特异性、可逆性地结合，抗凝效果显著。近年的大量临床试验［2］证明，比伐芦定可安全、有效地用于PCI治疗不稳定型心绞痛及溶栓的抗凝治疗，此外还包括外周血管介入治疗、心肺移植手术及肾功能不全患者的抗凝治疗。特别是对于需要高强度抗凝治疗或具有高出血风险的患者，比伐芦定均能有效、安全地发挥作用。2012年欧洲ESC心肌梗死指南［9］中对比伐芦定的推荐是Ⅰ类推荐，2017年欧洲ESC心肌梗死指南［10］中对比伐芦定的推荐是Ⅱa类推荐，这都说明了比伐芦定是PCI手术的抗凝优选。

急性心肌梗死发病的主要机制是冠状动脉粥样硬化斑块破裂，引起血小板黏附、聚集，并形成急性血栓，造成急性血管闭塞，从而导致相应心肌的凋亡、坏死，故抗血小板治疗同样是治疗急性心肌梗死的关键。在PCI治疗中，有可能引起罪犯血管血栓及粥样硬化斑块、坏死的脂质和炎性因子的脱落，导致血管远端微循环栓塞、痉挛，出现冠脉慢血流、无复流现象，严重影响手术成功率及患者预后［11］。血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂可阻断纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体的结合，被认为是现今最强的抗血小板聚集药物，我国现常用的血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂为替罗非班，常规使用方式主要是静脉负荷剂量后再持续静脉给药。根据《替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识》，在使用比伐芦定的情况下，不建议常规使用替罗非班。已有研究证实，替罗非班能有效改善冠脉PCI术中出现的慢血流、无复流现象［4］。Wu 等［12］随机比较了不同给药途径使用替罗非班的疗效，发现与静脉给药相比，冠脉内给药能显著改善患者PCI术后的TIMI血流和近期左室射血分数（LVEF），降低近期心血管Mace事件的发生率。《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》也指出，在PCI术中如果出现慢血流、无复流则推荐使用冠脉内注射替罗非班。

本研究结果显示，对于使用了比伐芦定仍有明显血栓或仍出现慢血流、无复流的病例，及时给予替罗非班冠脉内注射，并在术后持续给予替罗非班微泵静脉滴注能有效地使冠脉的TIMI血流恢复到3级水平，从而提高了急诊PCI手术的成功率，改善了患者预后。术后连续观察72 h，与以往单药使用比伐芦定比较，患者的主要及次要出血事件并未因联合使用比伐芦定和替罗非班而增加，说明联合用药并未增加不良出血事件，联合用药的安全性得到了保证。

综上所述，对于血栓负荷较重或出现慢血流、无复流的患者，急诊PCI术中联合使用比伐芦定和替罗非班安全、有效。但鉴于本研究样本量相对较小，研究结果仍需循证医学试验进行进一步研究。