应用桂枝茯苓丸汤剂治疗硅肺并发间质性肺病46例的临床观察

房中华 缪荣明

硅肺是由于生产过程中长期吸入大量含游离二氧化硅的粉尘所引起的以肺纤维化改变为主的肺部疾病。硅肺是尘肺病中危害最严重的一种，硅肺一旦发生，即使脱离接触仍可以缓慢进展，迄今尚无满意的治疗方法。桂枝茯苓丸出自汉代张仲景的《金匮要略》，为活血、化瘀、消之良方，后世医家经过不断的理论探索和临床应用，使该方的应用范围不断扩大，尤其在呼吸科疾病的治疗方面，取得一定疗效[1-3]。我们采用桂枝茯苓丸汤剂治疗硅肺并发间质性肺病92例，现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2015-01-01—2016-12-31无锡市第八人民医院尘肺门诊就诊硅肺并发间质性肺病患者92例，硅肺壹期71例，硅肺贰期21例，均为男性。按随机数字表法分为治疗组46例，其中壹期33例，贰期13例，平均年龄(62.83±8.94)岁；对照组46例，其中壹期38例，贰期8例，平均年龄(63.98±7.89)岁。两组一般资料差异无统计学意义。全部病例均经省或市级职业病诊断组诊断，无肺部感染、肺结核、肺肿瘤等并发症。本研究经无锡市第八人民医院伦理委员会审核通过，患者及其家属均签署知情同意书。两组患者均以门诊方式管理。

1.2 治疗方案 对照组给予止咳化痰、平喘等对症治疗，治疗组在对症治疗的基础上加用桂枝茯苓丸汤剂，处方：桂枝15 g，茯苓20 g，牡丹皮10 g，桃仁20 g，赤芍15 g，水煎服，药物熬制由我院中药房完成，1剂/d，服5 d，停2 d，3个月为一疗程。

1.3 观察指标 ①临床症状评分：治疗前后采用圣·乔治问卷对患者主要临床症状(包括咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、呼吸困难)进行综合评分。②肺通气功能测定：采用日本CHESTAC-8800型肺功能仪测定肺功能，包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。③血清中超氧化物歧化酶(SOD)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和转化生长因子(TGF-β1)含量的测定：均采用酶联免疫吸附法(ELISA)，于治疗前后清晨空腹取静脉血5 mL，离心后取上清液放置于－80℃低温冰箱保存待测。

1.4 统计学分析 采用Excel建立数据库，使用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，组间计量资料采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床症状评分比较 (表1)两组治疗后临床症状评分比较，治疗组低于对照组(P＜0.05)。

表1 两组患者治疗前后临床症状评分比较(±s)单位：分

表1 两组患者治疗前后临床症状评分比较(±s)单位：分

注：与对照组比较，*P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 46 4.45±1.37 3.38±1.29治疗组 46 4.78±1.31 2.88±1.06*

2.2 两组患者治疗前后血清SOD、TNF-α和TGF-β1含量比较(表2) 治疗组治疗后SOD活力升高明显，与治疗前及对照组治疗后比较，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗组治疗后TNF-α和TGF-β1水平较治疗前相比明显降低，治疗组治疗后TNF-α和TGF-β1水平低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表2 两组患者治疗前后血清SOD、TNF-α和TGF-β1含量比较(±s)

表2 两组患者治疗前后血清SOD、TNF-α和TGF-β1含量比较(±s)

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05。

组别 例数 SOD/(U·mL-1) TNF-α/(pg·mL-1) TGF-β1/(pg·mL-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 46 67.52±21.13 68.52±20.09 213.28±48.61 166.22±38.65 64.19±31.35 53.33±19.18治疗组 46 69.24±22.56 76.44±23.42*# 218.31±50.03 121.28±31.19*# 61.11±30.24 49.17±18.36*#

2.3 两组患者治疗前后肺功能指标比较(表3)治疗组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC有所增加，与对照组及治疗组治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表3 两组患者治疗前后肺功能指标比较(±s)

表3 两组患者治疗前后肺功能指标比较(±s)

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05。

组别 例数 FVC/L FEV1/L (FEV1/FVC)/%治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 46 2.67±0.91 2.82±1.03 1.84±0.87 2.26±0.90 54.76±5.94 60.67±6.57治疗组 46 2.72±0.81 2.93±0.92*# 1.79±0.89 2.32±0.64*# 53.99±6.37 61.24±5.76*#

3 讨论

硅肺的主要病理表现是巨噬细胞性肺泡炎、硅结节和尘性纤维化。肺纤维化以炎性细胞的聚集、胶原蛋白的过度沉积及成纤维细胞的异常增生和分化为主要特征。由于粉尘颗粒反复、持续地激发巨噬细胞及其他细胞产生和释放各种细胞因子或致纤维化的相关因子，使肺组织产生硅结节及间质纤维化成为一个慢性和不断的过程。TNF-α和TGF-β1是肺纤维化发病最重要的细胞因子，能刺激成纤维细胞细胞外基质沉积和胶原合成，促进肺纤维化的形成和发展[4-5]。我们前期的研究发现硅肺患者血清中TNF-α和TGF-β1明显升高，也证实了这一点[6]。此外，体内氧自由基的增加及其引起的细胞膜脂质过氧化在硅肺的发病中起重要作用[7]。SOD是体内自由基天然清除剂，抑制脂质过氧化，从而保护肺细胞免受损伤。缪荣明等[8]的研究发现硅肺患者血清中SOD活力降低，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力升高，说明硅肺患者存在氧化和抗氧化系统的失衡，硅尘可诱导机体氧化应激的发生及脂质过氧化增加，造成肺组织损伤。本次研究表明桂枝茯苓丸汤剂能够降低TNF-α和TGF-β1水平，减轻氧化应激对肺组织的损伤，抑制肺纤维化的形成。

硅肺发病的一个重要环节就是一部分吞噬有硅尘的巨噬细胞可堆集在支气管、血管分叉的微小淋巴组织内，并充塞淋巴管，导致淋巴管流通受阻、肺门淋巴管瘀塞和淋巴结肿大，这与瘀血之血行迟缓、凝涩的特性极为相似。此外，影像学上硅肺的弥漫性纤维化、肉芽肿当属瘀血有形之积，这些病理改变又可减少肺内毛细血管床，增加肺循环的阻力，使气体交换不足，造成机体慢性缺氧，导致心血管功能的障碍，从而出现了外周微循环的变化。因此，活血化瘀可作为治疗硅肺的基本法则[9]。

桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、牡丹皮、芍药、桃仁组成，功效为活血化瘀、缓消块，方中桂枝温通血脉、消瘀滞、助气化而行津液，是为君药；桃仁味苦甘平，活血祛瘀，还能“止咳逆上气”，为臣药；牡丹皮、芍药味苦而微寒，既可活血散瘀，又能凉血以清退瘀久所化之热；茯苓甘淡平，健脾渗湿祛痰，有充气血、助活血之功。因此，桂枝茯苓丸被誉为“东方的阿司匹林”[10]，它是全身血液循环障碍的调整剂，适用于硅肺患者这种瘀血型的体质。我们的研究表明桂枝茯苓丸不但可以改善患者临床症状和肺通气功能，而且能够清除氧自由基，抑制肺纤维化，在目前硅肺治疗药物有限的情况下不失为一个有益的补充。本次研究采用了桂枝茯苓丸汤剂，主要考虑临床上汤剂较丸剂见效快，然而汤剂也限制了样本数量，许多患者因服药不便而没能纳入研究人群，今后应开展更大样本的研究，同时将汤剂和丸剂的疗效进行比对，以求进一步了解桂枝茯苓丸对硅肺的疗效。