基于PubMed的阿尔茨海默病治疗药物研究热点双聚类分析

郭钦惠 邓静君 钟桂平

【摘要】 目的：探索分析近五年对阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）药物治疗的研究热点。方法：选用PubMed数据库，检索式为：“Alzheimers disease/drug therapy”[Majr]AND（“2012/12/29”[PDat]：“2017/12/27”[PDat]），检索结果采用书目信息挖掘系统（BICOMS）软件进行常规文献计量学分析，使用gCLUTO 2.1软件进行聚类及可视化分析。结果：共检索到文献2 286篇，统计分析后划分为以下6个主题：AD的治疗药物可能通过抗氧化应激途径，改善AD的学习记忆功能障碍；合理构建和优化BACE1抑制剂可为AD药物治疗提供新的合成思路；不同治疗药物的效果依赖于AD的严重程度；新型合成的他克林类药物对AD具有良好的治疗作用；生物医学数据库有助于筛选新的AD治疗靶点；其他类型治疗药物对AD的影响。结论：双聚类研究热点分析方法很好地体现了目前临床对AD药物治疗的研究方向。

【关键词】 阿尔茨海默病； 治疗药物； 文献计量学； 可视化； 研究热点

【Abstract】 Objective：To explore and analysis the hotspots of drug therapy for Alzheimers disease（AD） in recently five years.Method：The PubMed database was selected and the retrieval type was “Alzheimers disease/drug therapy”[Majr]AND（“2012/12/29”[PDat]：“2017/12/27”[PDat]）.The results were retrieved by bibliographic information mining system （BICOMS） software，and gCLUTO 2.1 software was used for biclustering analysis and visualization analysis.Result：A total of 2 286 literatures were retrieved.The statistical analysis was divided into six topics：Drug therapy for AD improved learning and memory dysfunction through anti-oxidative stress pathways.The rational construction and optimization of BACE1 inhibitors were provided new synthetic ideas for AD drug therapy.The effectiveness of different therapies depended on the severity of AD.Newly synthesized tacrine drugs had a good therapeutic effect on AD.Biomedical databases screened new therapeutic targets for AD.Effects of other types of drug therapy on AD.Conclusion：The biclustering analysis method is a good example of the current research direction on drug therapy for AD.

【Key words】 Alzheimers disease； Drug therapy； Bibliometrics； Visualization； Research hotspots

First-authors address：The University of HongKong-Shenzhen Hospital，Shenzhen 518000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.15.039

阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一类随着年龄增长，患者逐渐表现出认知能力和学习记忆能力下降的精神症状[1]，属于痴呆类疾病的一种[2]。2016年由美国国家老年病研究所国立卫生研究院和美国国立卫生研究院精神卫生研究所共同支持的流行病学调查结果显示：在2006-2016年十年之间，AD以最高的百分比增长率位于神经系统紊乱类疾病的首位[3]。迄今為止，没有任何治疗方法可以完全阻止或逆转AD疾病的进展[4]。随着人口老龄化和AD患者人数的增加，理清AD治疗药物作用机理已经变得至关重要[5]。故本文选用PubMed数据库，探索分析近五年对AD药物治疗的研究热点。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 检索方法 基于PubMed数据库，检索日期为2017年12月27日；检索词为“Alzheimers disease/drug therapy”[Majr]；检索时间范围为2012年12月29日-2017年12月27日。因此构建检索式为：“Alzheimers disease/drug therapy”[Majr]AND（“2012/12/29”[PDat]：“2017/12/27”[PDat]）。

1.2 分析方法 采用书目信息挖掘系统（BICOMS）软件对检索结果中所有文献进行整理，将累计出现频次大于30次的主题词定义为高频主题词，并使用gCLUTO 2.1软件进行双向聚类分析，形成可视化矩阵图（高频主题词代表文献共现聚类视图）与可视化曲面图（PMID共现聚类视图，山峰图）。

2 结果

在PubMed数据库中共检索到相关主题文献2 286篇，高频主题词46个，利用gCLUTO 2.1软件得到统计结果，将统计结果进行拉伸处理，得到可视化矩阵图（图1），纵观矩阵图，将高频主题词聚集为6个集群。可视化曲面图（图2）反应各聚类的整体特征与效果，山峰高度与聚类内部相似性成正比，山峰体积与聚类元素个数成正比，山峰颜色与集群内部偏差成反比，颜色越深偏差越小。

3 讨论

峰0：0峰主要以PMID为24642954、23229411、27233830三篇文献为代表聚集而成。主要高频主题词为氧化应激，根据AD的氧化应激假说，氧化应激的增加引起神经元变性和死亡对AD起着致病的作用[6]。其他发病机制学说和各种证据也支持AD氧化应激水平增加[7]。通过阅读PMID为24642954文献可知连续给予两月龄非转基因小鼠和APP/PS1转基因小鼠含喹硫平[0～5 mg/（kg·d）]的饮用水治疗10个月，发现喹硫平能降低AD小鼠物体识别记忆障碍与氧化应激蛋白质标记物硝基酪氨酸的表达[8]，说明喹硫平可以通过抗氧化应激途径对AD模型的记忆障碍有改善作用。阅读PMID为23229411文献可知神经节苷脂（GM-1）是一种糖鞘脂附着的单糖酸部分，GM-1阻止PC12细胞中MDA的积累和过氧化氢诱导的Na+-K+-ATPase的失活，防止了戊二酸和戊烯四唑诱导的Na+-K+-ATPase氧化失活[9]，表明GM-1可以抑制神经元中氧化应激和脂质过氧化水平而改善AD大鼠的空间学习和记忆缺陷。阅读PMID为27233830文献可知黄芩素预防Aβ诱导的氧化应激损伤对APP/PS1小鼠记忆有改善作用[10]。综上所述，AD的治疗药物可能通过抗氧化应激途径，改善AD的学习记忆功能障碍。

峰1：1峰的代表文献为24092053、28780149、27871037。该峰高度最高，说明集群内部文献相似度最高。阅读后得出如下结论：合理构建和优化BACE1抑制剂为合成AD药物治疗提供新的思路。Janson等[11]的研究报道构建合理的药代学-药效学（PK-PD）模型，量化口服药物在脑-脑脊液、脑-血浆中的时间代谢曲线变化规律，有助于筛选构建和优化新型BACE1抑制剂。Tarazi等[12]的研究显示其选用更简单、有效、经济的方法优化了BACE1抑制剂-肽类拟似物，新的BACE1抑制剂除了具有结构新颖、分子量小、代谢性质良好等特点，还能代替结构类型Ⅰ（compound I）中P1-P1和P3部分，以及提高配体效率和完成PSA/LogP平衡。Haghighijoo等[13]的研究则认为由喹唑啉酮骨架为基础发生取代反应形成的一系列抗氧化剂，以3-甲基喹唑啉-4（3H）-酮基腙为代表，可衍生成为新型非肽BACE1抑制剂，为AD药物治疗提供新的合成思路。

峰2：2峰的代表文献为24436135、23276665、23411693。该峰颜色最深，说明该集群内部文献研究内容偏差最小。阅读后总结为该集群文献主要验证乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂多奈哌齐与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂美金刚对AD药物治疗的效果是否依赖于AD的严重程度。Nagakura等[14]的文章报道使用Y迷宫（Y-maze）和水迷宫（Morris Water Maze）方法可评估APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷，在APP/PS1转基因小鼠4月龄时发现，美金刚对其空间记忆功能障碍有显著改善作用，而多奈哌齐则不显著；在6月龄时发现两药均明显改善了APP/PS1转基因小鼠空间记忆功能障碍。文献[15]则认为抗AD药物均能对认知功能障碍有适度的改善作用，但除美金刚外，其他药物对认知功能障碍改善的疗效均与AD严重程度无关，美金刚更适合严重的AD患者。Araki等[16]设计实验考察分别给予多奈哌齐、美金刚联合用药与多奈哌齐单独用药第0、4、12和24周后，使用简易精神状态检查（MMSE）、时钟绘图测试（CDT）、神经精神量表（NPI）评估联合用药与单独用药对AD的治疗作用，并利用近红外光谱（NIRS）仪检测使用美金刚与脑血流量的关系。结果显示中重度AD患者使用美金刚可以抑制大脑前额区血流减少，改善认知功能障碍。

峰3：3峰的代表文献为28986116、28485637、28504912。该峰的体积最大，说明该集群内部文献量最多。该集群主要的研究热点为：新型合成的他克林类药物对AD具有良好的治疗作用[17-19]。其中Boulebd等[17]研究认为他们合成的新型非肝毒性他克林类药物在低摩尔浓度范围内即有很强的胆碱酯酶亲和能力，且高剂量时毒性低于他克林。而Dgachi等[19]的研究认为新型合成的他克林类药物具有外消旋体结构，该结构具有良好的抗氧化性，在微摩尔浓度范围内即可选择性与胆碱酯酶结合，发挥对AD的治疗作用。

峰4：4峰的代表文献为26209363、25753046、25834173。利用生物醫学数据库有助于筛选新的AD治疗靶点[20]。文献[21]以Science Direct数据库和PubMed数据库为依托，系统地评价以Aβ和tau蛋白为药物靶点的新兴药物对AD的治疗作用，结果显示新兴的药物靶点可减少Aβ沉积与tau蛋白磷酸化，对AD的作用效果显著。由美国国家卫生研究院（NIH）和美国食品和药物管理局（FDA）为主联合成立的AMP-AD知识门户网站实现了数据共享和大型复杂的生物医学数据集分析，便于筛选新的治疗靶点[22]。

峰5：5峰的代表文献为25669746、27072684、28786987。阅读后整理可知主要报道其他类型治疗药物对AD的影响。Arrighi等[23]研究报道轻度至中度AD患者进行MRI检测时发现脑组织中出现实质性水肿（ARIA-E）和血象素沉积（ARIA-H），而且Aβ沉积影响了脑血管的完整性[24]，使用抗血栓药物后有所缓解。Wei等[25]研究报道光神霉素A能缓解AD转基因小鼠模型认知功能障碍。Park等[26]则发现利斯的明贴剂能降低AD患者白质高强度（WMHs）的严重性，并对AD患者额叶功能有改善作用。

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