血清HBsAg、HBV DNA水平及相关性在慢性HBV感染过程的变化和意义

胡金燕 林坤培 周兰

【摘要】 目的：探討血清HBsAg、HBV DNA水平及相关性在慢性HBV感染过程的变化和意义，为慢性HBV感染患者的治疗和预后评估提供必要的理论依据。方法：将2014年1月-2017年8月本院收治的80例慢性乙型肝炎病毒感染患者作为研究对象，结合患者HBV感染的不同阶段将其分为IT组（免疫耐受）、IC组（免疫清除）、LR组（低复制期）、ENH组（再活动期），每组20例。比较慢性HBV感染过程中不同阶段血清HBsAg、HBV DNA水平，分析血清HBsAg与HBV DNA相关性。结果：四组慢性HBV感染患者血清HBsAg、HBV DNA水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。进一步分析IT组患者血清HBsAg、HBV DNA水平最高，LR组患者血清HBsAg、HBV DNA水平最低，差异均有统计学意义（P<0.05）。IT、IC两组患者HBV DNA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。IT、LR、ENH组患者血清HBsAg与HBV DNA无相关性，差异均无统计学意义（P>0.05）。IC组患者血清HBsAg与HBV DNA呈正相关性，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：慢性HBV感染患者在不同阶段的血清HBV持续感染不同阶段HBsAg滴度具有显著性差异，IT期最高，其次为IC和ENH期，LR期最低，血清HBsAg水平仅在IC期与HBV DNA呈现正相关，慢性HBV感染患者的血清HBsAg在自然病程中不同阶段水平变化有助于预测疾病进程和评估抗病毒治疗的效果.

【关键词】 乙型肝炎病毒； 乙肝表面抗原； 乙型肝炎病毒DNA； 相关性

【Abstract】 Objective：To explore the changes and significance of serum HBsAg and HBV DNA levels and their correlation in the process of chronic HBV infection，and to provide the necessary theoretical basis for the treatment and prognosis evaluation of patients with chronic HBV infection.Method：A total of 80 cases of chronic HBV infection treated in our hospital from January 2014 to August 2017 were divided into IT（immune tolerance） group，IC（immune clearance） group，LR（low replication period） group，and ENH（reactivation period） group according to different stages.The levels of serum HBsAg and HBV DNA in different stages of chronic HBV infection were compared，the correlation between serum HBsAg and HBV DNA was analyzed.Result：The serum levels of HBsAg and HBV DNA in four groups of patients with chronic HBV infection were significantly different （P<0.05）.Further analysis showed that the serum levels of HBsAg and HBV DNA in IT group were the highest，while the serum HBsAg and HBV DNA levels in LR group were the lowest（P<0.05）.There was no significant difference in HBV DNA level between IT group and IC group（P>0.05）.No correlation was found between serum HBsAg and HBV DNA in IT，LR and ENH groups（P>0.05）.There was a positive correlation between serum HBsAg and HBV DNA in patients of IC group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：HBsAg titers in patients with chronic HBV infection at different stages of persistent HBV infection are significantly different at different stages of infection，with the highest IT period followed by IC and ENH stages，the lowest LR stage，serum HBsAg level only at IC stage and HBV DNA presentation Positive correlations between serum HBsAg levels in patients with chronic HBV infection at different stages of their natural history are helpful in predicting disease progression and assessing the effectiveness of antiviral therapy.

【Key words】 Hepatitis B virus； Hepatitis B surface antigen； Hepatitis B virus DNA； Correlation

First-authors address：Luoding Peoples Hospital，Luoding 527200，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.15.003

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）在我国呈现中度流行的趋势，流行病学调查显示近年来我国1～60岁人群乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）携带率为8.13%，其中5岁以下儿童HBsAg携带率不到1.00%，据推算慢性HBV感染的患者>9 000万，其中慢性乙型肝炎患者>2 000万，临床上HBV治疗的目的是促使HBsAg消失、表面抗体出现[1-2]。HBsAg定量检测逐渐应用于临床慢性HBV感染的治疗与研究中，临床医生逐渐重视HBsAg定量值与HBV的关系[3]。既往研究显示慢性HBV感染患者的血清HBsAg水平与抗病毒治疗效果、停药后持续应答情况密切相关，并且能够评估患者在自然情况HBV是否自身清除，但是IT（免疫耐受）、IC（免疫清除）、LR（低复制期）、ENH（再活动期）不同阶段慢性HBV感染患者血清HBsAg定量分布特点的研究在我国缺乏[4-5]，基于以上本研究旨在探讨分析血清HBsAg、HBV DNA水平及相关性在慢性HBV感染过程的变化和意义，为慢性HBV感染患者的治疗和预后评估提供必要的理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2014年1月-2017年8月本院收治的80例慢性乙型肝炎病毒感染患者作为研究对象。纳入标准：（1）经实验室检查确诊为慢性HBV感染；（2）符合2010年中华医学会肝病分会、中华医学会感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》[6]；（3）合并其他肝炎病毒及艾滋病毒感染。排除标准：（1）合并酒精性、非酒精性脂肪肝；

（2）药物性、中毒性肝炎；（3）重叠或合并其他病毒性肝炎；（4）自身免疫性肝炎、血色病、肝豆状核变性、肝癌、血吸蟲肝病等其他肝病；（5）乙肝表面抗原和表面抗体同时阳性者、HIV及其他肝炎患者。研究方案经医院医学伦理委员会审查与备案，患者均知情同意自愿参与本研究并签署知情同意书。根据《慢性乙型肝炎防治指南》结合患者HBV感染的不同阶段将其分为IT组（免疫耐受）、IC组（免疫清除）、LR组（低复制期）、ENH组（再活动期），每组20例。见表1。

1.2 方法 （1）血清HBsAg定量检测：采用新波生物的时间分段荧光免疫分析定量检测血清HBsAg，检测正常值：0～1 IU/mL，仪器：ARCHITECTi2000检测仪。（2）血清HBV DNA检测：采用广州达安试剂，PCR法，检测正常值HBV DNA<1.0E+

002 IU/mL，仪器：博日公司Line-Gene实时荧光PCR检测仪。

1.3 统计学处理 SPSS 19.0统计软件分析数据，正态分布计量资料（x±s）表示，非正态分布计量资料M（Q25，Q75）表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用SNK分析，计数资料以率（%）表示，组间比较采用字2检验，相关性分析采用Pearson相关性分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组一般资料比较 IT组：男12例，女8例；年龄27～77岁，平均（59.35±5.12）岁。IC组：男13例，女7例；年龄23～79岁，平均（60.28±4.89）岁。LR组：男10例，女10例；年龄31～75岁，平均（58.75±5.15）岁。ENH组：男12例，女8例；年龄30～77岁，平均（59.91±5.96）岁。四组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 慢性HBV感染过程中不同阶段血清HBsAg、HBV DNA水平比较 四组慢性HBV感染患者血清HBsAg、HBV DNA水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。进一步分析IT组患者血清HBsAg、HBV DNA水平最高，LR组患者血清HBsAg、HBV DNA水平最低，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。IT、IC两组HBV DNA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 慢性HBV感染过程中不同阶段血清HBsAg与HBV DNA相关性分析 IT、LR、ENH组患者血清HBsAg与HBV DNA无相关性，差异均无统计学意义（P>0.05）。IC组患者血清HBsAg与HBV DNA呈正相关性，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3和图1。

3 讨论

HBV的外膜蛋白是HBsAg，广泛存在于患者血液和体液中，HBsAg本身没有传染性，但是在HBV感染中发挥着重要的作用[7]。正常人群在感染HBV 1周后血液中即可出现HBsAg，通常还伴有HBV的存在，因此临床上将HBsAg作为诊断HBV感染的标志，并且可以通过检测患者HBsAg、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、HBV DNA等HBV标志物来判断HBV的复制[8-9]，尤其是慢性HBV的抗病毒治疗过程中评估和预测疗效、停药后持续应答情况的重要指标是HBeAg、HBV DNA，但是以往国内外多数学者认为HBsAg对HBV的复制和病情程度不能有效的反映[10-11]。近年来国内外研究发现慢性HBV感染的不同阶段的HBsAg水平与多个因素有关，持续定量监测HBsAg可以反映患者的病情严重程度、治疗后的疗效及停药后的复发情况[12-13]，因此在临床上认为持续定量监测慢性HBV感染患者HBsAg在反映复制情况和评估抗病毒治疗的预后具有重要的意义。

慢性HBV感染的自然过程通常分为IT（免疫耐受）、IC（免疫清除）、LR（低复制期）、ENH（再活动期）4个期，不同的阶段血清HBsAg、HBV DNA水平有着各自的特点，研究慢性HBV感染的自然疾病过程，可以判断疾病的预后、药物的治疗效果、药品经济学提供必要的佐证依据，慢性HBV感染的自然过程中使用HBsAg 定量技术可以动态的监测患者血清HBsAg的水平，因此定量技术监测HBsAg探究慢性HBV感染疾病过程已经成为临床研究的热点[14]，并且国外已经有研究显示：慢性HBV感染患者的不同阶段HBsAg水平具有显著性的差异，但是国内此类的研究较少[14-15]，本研究显示：所有患者均未接受抗病毒治疗，慢性HBV感染的患者HBsAg水平差异显著，IT组患者血清HBsAg水平最高，IC组患者HBsAg水平开始下降，LR组患者血清HBsAg水平最低，而ENH组患者血清HBsAg水平又开始上升，差异均有统计学意义（P<0.05），与Yao等[16]学者研究一致，提示：慢性HBV感染患者血清HBsAg表达与其免疫背景密切相关。

慢性HBV感染患者的血清HBsAg与HBV DNA的相关性分析显示：IC组患者血清HBsAg与HBV DNA呈正相关性，差异有统计学意义（P<0.05），而其余阶段患者的血清HBsAg与HBV DNA水平无相关性，差异均无统计学意义（P>0.05），分析原因：机体在感染HBV后特异性的免疫反应迅速建立，有效控制HBV DNA的复制，减少HBsAg的合成，因此IC期患者的血清HBsAg与HBVDN呈正相关性，Martinot-Peignoux等[17]国外学者认为仅仅在急性乙型肝炎时者的血清HBsAg与HBV DNA水平具有相关性，而感染的不同阶段无相关性，与本研究不一致，可能与研究对象的种族、病毒基因有关，而本研究未进行病毒基因类别和种族的研究，IT、LR、ENH阶段的患者血清HBsAg与HBV DNA水平无相关性，即不能通过定量检测血清HBsAg评估HBV的复制程度，可能与基因突变等HBsAg等合成复杂性有关，但是这个还需要今后进一步研究和证实，因此，慢性HBV感染者只有在IC特定的时期血清HBsAg可以评估HBV DNA的复制程度，在临床上要综合考率HBV感染者所处的阶段、病毒基因型、e抗原症状等因素。

近年来随著临床HBsAg定量技术的不断与运用，促使诊断HBV感染的基本标志物血清HBsAg有了新的认识，cccDNA是存于与肝细胞中具有转录活性的遗传物质，能够对HBV感染细胞的数量做出准确的反应，但是检测其含量是必须在肝组织中进行，极易损伤患者的肝组织，导致cccDNA在临床上的应用受到了限制[18]，而血清HBsAg与cccDNA相关性显著，即可认为血清HBsAg也能反应感染细胞的数量，是HBV感染无创伤的标志物[19]，因此，慢性HBV感染患者血清HBsAg在感染过程中的变化、与HBV DNA水平的相关性及评估抗病毒治疗的效果在临床上逐渐受到重视，利用血清HBsAg与病毒复制的关系评断HBV携带者的疾病活动情况，早期血清HBsAg下降程度在患者抗病毒治疗过程中可以评估治疗的效果，同时停药后血清HBsAg可以预测患者持续应答情况[20]。

综上所述，慢性HBV感染患者在不同阶段的血清HBV 持续感染不同阶段HBsAg滴度具有显著性差异，IT期最高，其次为IC和ENH期，LR期最低，血清HBsAg水平仅在IC期与HBV DNA呈现正相关，慢性HBV感染患者的血清HBsAg在自然病程中不同阶段水平变化有助于预测疾病进程和评估抗病毒治疗的效果。

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