肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗原发性肝癌的疗效及对血清学指标的影响

张玉惠 张伟忠

[摘要] 目的 探讨肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗原发性肝癌的临床疗效及对血清学指标的影响。 方法 选取2014年1月～2016年1月在我院治疗的原发性肝癌患者共50例，分为观察组与对照组。两组患者均予以肝动脉化疗栓塞术，观察组加用射频消融术，观察并比较两组的治療效果，治疗前后分别检测甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原199（CA199）及谷氨酰转肽酶（GGT），并观察两组2年无瘤生存率及不良反应。 结果 治疗后4周，两组血清AFP、CA199、GGT水平均较前明显下降（P<0.05或P<0.01），且观察组下降幅度更明显（P<0.05）；同时观察组治疗总有效率高于对照组（P<0.05）；观察组2年内无瘤生存率高于对照组（P<0.05）；两组不良反应率比较无统计学差异（P>0.05）。 结论 肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗原发性肝癌疗效显著，能降低血清AFP、CA199及GGT水平，提高2年内无瘤生存率，安全性较好。

[关键词] 原发性肝癌；肝动脉化疗栓塞；射频消融；血清学指标

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）14-0014-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effectiveness of treatment combining hepatic arterial chemoembolization （HACE） and radiofrequency ablation and its influence on serum markers in patients with primary liver cancer. Methods 50 patients with primary liver cancer in our hospital from January 2014 to January 2016 were selected and divided into observation group and control group. Patients in both of two groups were treated with HACE while patients in observation group were treated with additional radiofrequency ablation. Effectiveness of two groups was observed and compared. The levels of alpha fetoprotein （AFP）， carbohydrate antigen 199 （CA199） and glutamyl transpeptidase （GGT） before and after treatment were detected. 2-year tumor-free survival and adverse reaction in two groups were observed. Results 4 weeks after treatment， levels of serum AFP， CA199 and GGT in two groups decreased significantly when compared with those before treatment（P<0.05 or P<0.01） and those in observation group decreased more significantly （P<0.05）. Total effective rate of treatment in observation group was higher than that in control group（P<0.05）. The rate of 2-year tumor-free survival in observation group was higher than that in control group （P<0.05）. The incidence of adverse reaction was not statistically different between two groups （P>0.05）. Conclusion Treatment combining HACE and radiofrequency ablation in patients with primary live cancer was effective. It could reduce the levels of serum AFP， CA199 and GGT and improve the rate of 2-year tumor-free survival safely.

[Key words] Primary liver cancer； Hepatic arterial chemoembolization； Radiofrequency ablation； Serum marker

肝癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，其起病隐匿，确诊时往往是晚期，病死率高，严重威胁患者的生命健康[1，2]。手术是治疗原发性肝癌的主要方法，但中晚期肝癌手术治疗往往切除不理想，且复发率较高[3]。因此多选择姑息性治疗，其中肝动脉化疗栓塞为首选，但易出现肿瘤坏死不彻底或复发等[4]。射频消融是一种全新的局部毁损肿瘤的微创方法，其能有效地补充肝动脉化疗栓塞的治疗缺陷[5]。因此，有研究指出肝动脉化疗栓塞联合射频消融是治疗原发性肝癌的最佳方案[6]。本研究观察了肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗原发性肝癌的疗效及对血清学指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2016年1月在我院治疗的原发性肝癌患者共50例。纳入标准：符合2011年制定的原发性肝癌诊断与分期标准[7]，经CT或超声确诊；单发肿瘤，无法手术或不愿接受手术。排除标准[6]：①多个肿瘤或弥漫性肿瘤；②严重肝功能受损或凝血功能障碍。根據治疗方案不同分为观察组和对照组。两组的性别、年龄、病程、肿瘤直径等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 对照组 予以经导管肝动脉化疗栓塞术：常规消毒铺巾，2%利多卡因局麻，穿刺右侧股动脉，将导管头端送至肠系膜动脉右肝分支，对肠系膜上动脉、腹腔干及肝固有动脉进行显影，明确肿瘤供血动脉，将微导管送至病灶供血动脉，缓慢注入5-氟尿嘧啶500 mg、奥沙利铂50 mg，将5 mL超液态碘化油和10 mg表柔比星及栓塞微粒（100～300 μm）混合后注入5 mL，再次造影见染色消失后拔管，压迫止血并予以包扎。

1.2.2 观察组 予以经导管肝动脉化疗栓塞术+超声引导下射频消融：经导管肝动脉化疗栓塞术同对照组，完成后在超声引导下行射频消融：射频消融仪器选择美国PITA公司生产的1500X型射频消融仪，射频消融针选择StarBurst可张开式多极RFA集束针。全身麻醉，左侧30°卧位，使用彩色多普勒超声与超声造影确定肿瘤位置，使用多极射频电极针从肋间隙进针，在超声引导下穿刺进入肿瘤灶内，注意进针过程避开肝内大血管及胆管，进入后展针2 cm进行消融，<3 cm肿瘤进行单点消融，≥3 cm肿瘤进行多点消融，每点消融时间约10 min，消融治疗范围为超过肿瘤边缘1 cm。

1.3 观察指标

在治疗前后分别检测甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原199（CA199）及谷氨酰转肽酶（GGT），观察两组的治疗效果，观察不良反应并随访患者2年无瘤生存率。

1.3.1 血清学指标检测 采用放射免疫法测定血清AFP和CA199水平，采用全自动生化分析仪测定血清GGT水平。

1.3.2 疗效评价[8] 完全缓解：所有病灶均消失；部分缓解：病灶长径总和缩小>30%；稳定：病灶长径总和缩小<30%；疾病进展：病灶长径总和增加超过20%或发现新发病灶。总有效=完全缓解+部分缓解。

1.3.3 生存率情况 无瘤生存为影像学检查肿瘤病灶消失或无血供，AFP降低为无瘤生存状态[9]。

1.4 统计学方法

应用SPSS19.0统计学软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清学指标比较

两组治疗前血清AFP、CA199、GGT水平比较无统计学差异（P>0.05）。治疗后4周，两组血清AFP、CA199、GGT水平均较前下降（P<0.05或P<0.01），且观察组下降幅度更明显（P<0.05）。见表2。

2.2 两组疗效比较

治疗后4周，观察组治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 两组无瘤生存率比较

术后随访2年，观察组2年内无瘤生存率高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 两组术后不良反应比较

观察组出现不良反应8例，其中胃肠不适3例、疼痛2例、发烧2例、肝功能异常1例；对照组10例，其中疼痛3例、胃肠道不适3例、出血2例、发烧2例。予以对症处理后缓解。两组不良反应率比较差异无统计学意义（χ2=0.08，P>0.05）。

3讨论

原发性肝癌是临床常见的疾病之一，近年来由于环境污染和饮食结构的改变，其发病率逐年增高[10-11]。肝癌的传统治疗方法为手术治疗，手术方法包括肿瘤切除与肝移植等，但由于肝癌病情多数隐匿，一旦发现已是中晚期，手术切除率不高，大约为20%，多数患者由于肿瘤多发、肝内或肝外转移等原因无法进行手术治疗，严重影响患者预后，有研究显示未治疗或无法治疗的患者生存期仅为3个月[12-14]。对于无法手术治疗的患者，姑息性治疗成为首选，其目的是控制病情，改善生活质量，延长生命。肝动脉化疗栓塞是目前临床最常用的姑息性治疗方法，其通过阻断原发性肝癌癌肿的动脉血供达到使肿瘤细胞缺血坏死的作用，从而使肿瘤体积减少，肿瘤细胞活性降低，延缓疾病的进展。同时由于其仅在局部使用化疗药物，药物扩散范围有限，能较大程度地避免正常细胞的损害，患者较少出现胃肠道反应、发热及骨髓抑制等化疗不良反应。我国肝动脉化疗栓塞术已开展20多年，疗效显著，有研究显示通过肝动脉化疗栓塞治疗后患者半年生存率达到61.5%，18个月的生存率高达38.4%[15]。但近年来，大量的研究发现肝动脉化疗栓塞的疗效有限，不良反应较多，这是由于肝脏血供存在多源性，很难完全切断血供，需要进行多次栓塞，可能造成患者肝功能损害，严重者甚至会出现肝衰竭，同时当肿瘤大动脉血供被切断后侧支循环会迅速建立，因此难以使真正的肿瘤组织坏死。同时当肿瘤细胞缺血缺氧时会导致血管内皮生长因子的高表达，肿瘤极易向远处转移[16]。因此临床上在找寻新的治疗方法来弥补肝动脉化疗栓塞的缺陷。

近年来随着技术的发展，超声引导下射频消融术出现于临床，其原理是肿瘤组织耐热能力差，当局部温度达到41℃以上时肿瘤组织就会出现坏死。射频消融术是将探针放置于肿瘤中通过高频电磁波激发离子震荡使探针周围的组织温度升高，达到110℃的高温使肿瘤细胞发生蛋白质变性、坏死，从而达到杀死肿瘤组织的作用，其治疗效果与外科手术相同[17]。但其治疗也有一定的局限性，肿瘤大小决定了治疗的效果，目前国内外研究普遍认为>2 cm的肿瘤受其三维空间的限制，很难达到彻底消融。由于肝动脉化疗栓塞与超声引导下射频消融治疗原发性肝癌都有一定的局限性，因此本研究将两者联合使用。研究结果显示观察组治疗总有效率高于对照组，观察组2年内无瘤生存率高于对照组。我们考虑这与两种治疗方式的协同作用有关，肝动脉化疗栓塞后加用射频消融对于肿瘤杀灭更为彻底，肿瘤组织能快速缩小甚至消失，弥补了肝动脉化疗栓塞治疗效果不佳的缺点，而肝动脉化疗栓塞能使肿瘤组织变小达到射频消融治疗的最佳范围，同时肝动脉化疗栓塞术后碘油沉积能明确肿瘤边界，发现周边微小肿瘤有助于射频消融范围的判断，碘油在遇到高强度射频波时还能通过反射达到高温效应，增加射频消融的作用范围从而提升射频消融的效果，因此肝动脉化疗栓塞术与超声引导下射频消融术联合使用疗效更佳。本研究还观察了原发性肝癌患者治疗前后的血清学指标，AFP与CA199是重要的肿瘤标志物，原发性肝癌患者的AFP与CA199会大幅升高，两者是判断原发性肝癌疗效与预后的重要标志[18]。原发性肝癌由于肿瘤压迫胆管会导致GGT水平的升高，因此GGT水平与肿瘤复发及肝功能是否损害有关。本研究显示两组血清AFP、CA199、GGT水平均较治疗前下降，而观察组下降的幅度较对照组更明显。由此可见，通过肝动脉化疗栓塞与射频消融术的联合使用，原发性肝癌患者的肿瘤细胞被杀灭的更为彻底，患者各项血清学指标均趋于正常，同时术后肝功能损害与复发的可能性更低。

总之，肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗原发性肝癌疗效显著，能降低血清AFP、CA199及GGT水平，提高2年内无瘤生存率，且安全性较好。

[参考文献]

[1] 范利斌. 经肝动脉化疗栓塞术联合射频消融术治疗原发性肝癌的临床疗效[J]. 临床合理用药杂志，2016，9（12C）：113-114.

[2] 王娟，卢耀振，黄显实. 经肝动脉栓塞化疗联合陀螺刀治疗原发性肝癌的临床疗效[J].中国癌症防治杂志，2014， 6（4）：395-398.

[3] 苏志峰. 肝动脉化疗栓塞结合射频消融治疗中晚期肝癌的效果观察[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（31）：79.

[4] Tumanova UN，Shchegolev AI. Vascularization of hepatoceliular carcinoma[J]. Arkh Patol，2015，77（2）：50.

[5] 蒋富强，卢伟，杨超. 肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗原发性肝癌的疗效及对血清学指标的影响[J]. 海南医学院学报，2016，22（8）：807-810.

[6] 吕天石，邹英华，王健，等. 经肝动脉化疗栓塞术联合射频消融治疗原发性肝癌的现状[J].临床肝胆病杂志，2016，32（1）：49-55.

[7] 中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范（2011年版）[J]. 临床肿瘤学杂志，2011，16（10）：931.

[8] 徐樟琦，简以增. 肝动脉化疗栓塞术联合射频消融治疗原发性大肝癌患者的效果[J].医疗装备，2017，30（22）：136.

[9] 杨广辉，刘立民，韩正祥，等. 经肝动脉化疗栓塞术联合经皮穿刺射频消融治疗原发性肝癌疗效[J]. 江苏医药，2014，40（9）：1038-1041.

[10] 石玲，刘立义，龚敏勇，等. 幽门螺杆菌感染与原发性肝癌发生发展的关系[J]. 世界华人消化杂志，2014，22（34）：5266-5272.

[11] Fagoonee S，Pellicano R，Rizzetto M，et al. The journey from hepatitis to hepatocellular carcinoma.Bridging role of helicobacter species[J]. Panminerua Med，2001，43（21）：279-282.

[12] 古明高，赵玺，舒正菊. 经肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗巨大肝癌的临床研究[J]. 中国医学装备，2017， 14（8）：57-60.

[13] 王书长，黄万里，黄书立. 肝动脉化疗栓塞结合射频消融治疗中晚期肝癌的临床疗效分析[J].中国医药科学，2015，5（4）：102-103.

[14] 陈彬，李德周. 早期序贯RFA结合TACE治疗合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者临床观察[J].中国现代医生，2016，54（16）：88-91，95.

[15] 王志军，阎晓轩. 肝动脉化疗栓塞联合射频消融对原发性肝癌治疗效果研究[J].临床医学研究与实践，2017， 2（1）：15-16.

[16] Chapiro J，Wood LD，Lin M，et al. Radiologic-pathologic analysis of contrast-enhanced and diffusion-weighted MR imaging in patients with HCC after TACE： Diagnostic accuracy of 3D quantitative imageanalysis[J].Radiology，2014，273（3）：746-758.

[17] 趙松，陈学春，龙清云，等. 经肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗肝细胞癌疗效荟萃分析[J].介入放射学杂志，2013，22（11）：908-913.

[18] Tsuchiya K，Asahina Y，Tatnaki N，et al. Risk factors for cxcceding the milan criteria after successful radiofrequency ablation in patients with early-stage hepatocellular carcinoma[J]. Liver Transpl，2014，20（3）：291-297.

[19] 刘军华，潘文，陈彩明. 射频消融联合经导管肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌的疗效[J].中国现代药物应用，2015，9（8）：62-63.

[20] 张世斌. 肝动脉栓塞化疗联合射频消融治疗原发性肝癌的临床观察[J]. 中国肿瘤临床与康复，2014，21（5） ：576-578.

（收稿日期：2018-01-29）