疏血通注射液预防胸腰椎骨折围术期静脉血栓栓塞症的临床研究*

史凯文 丁洪伟

（江苏省第二中医院，江苏 南京 210017）

静脉血栓栓塞症（VTE）作为一种骨科手术后并发症，是一种严重威胁患者生命的疾病，包括常发生于下肢的深静脉血栓（DVT）及发生在肺部的肺动脉血栓栓塞 （PE），PE可由下肢近段的DVT脱落后经静脉系统阻塞肺动脉造成，死亡率极高。一项针对亚洲的调查统计研究发现，骨科大手术后经静脉造影确诊的DVT发生率为43.2%［1］，由于血栓发生后治疗有一定难度，且有发展成为PE的可能，有生命危险，国外学者研究发现骨科手术后并发PE后死亡率为15%～25%［2］，因此，近年来越来越多骨科医生开始研究术后VTE的预防。中华医学会骨科分会于2016年1月重新制定更新了《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》，以专家共识指导VTE的预防对策。《指南》建议在人工全髋关节置换术、全膝关节置换术及髋部骨折术后尽早依据患者自身条件进行VTE的多模式预防［3］。而不同脊柱外科手术后因患者年龄、既往史等不同及监测结果的差异，VTE 的发生率为 0.3%～31%［4］。然而，由于对此并未有足够的研究，目前国内外尚无关于预防脊柱骨折术后VTE的指南或专家共识，亦未能在中医药预防VTE的应用方面提出建议，中医药预防VTE的应用方面尚缺乏研究支持。本研究针对胸腰椎骨折围手术期VTE的预判和诊断困难、中医西结合预防方案缺失的现状，进行系统的临床观察研究，以证实疏血通注射液能有效降低脊柱骨折手术围手术期VTE的发生率；通过对疏血通注射液预防VTE过程中D-二聚体、TpP的变化规律的观察分析，为临床预判脊柱骨折手术围手术期VTE风险提供可靠依据；更为中成药参与预防脊柱手术围手术期VTE发生提出新的思路，以此探讨脊柱外科围手术期血栓栓塞的预防新方法。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准：参照《骨伤科学》［5］相关诊断标准。2）纳入标准：符合上述疾病诊断标准；新发且选择切开复位+椎弓根钉棒系统内固定手术的；具有患VTE高危因素（超过4个危险因子）。手术时间＞2 h，全麻，已有神经损伤，下肢静脉曲张，严重心肺脑疾病：心功能衰竭，心/脑梗病史，肾病综合征，口服避孕药，应用激素，自身免疫病所致高凝状态，中心静脉置管，高血压，糖尿病，肥胖（体质量指数 BMI≥30 kg/m2），吸烟史，41～60 岁，＞60 岁（2 个因子），恶性肿瘤史（2 个因子），VTE病史、VTE家族史（3个因子），现恶性肿瘤或化疗（3个因子），莱顿第五因子（FVL）阳性（3个因子），急性脊髓损伤（5个因子），1个月内脑卒中（5个因子）［3，5］；知情同意，自愿作为受试对象，参加临床试验并签署相关文件。3）排除标准：病理性骨折者；有明确出血倾向者；多发性骨折（除胸腰椎骨折外，合并其他骨折）者；充血性心力衰竭、急性肺水肿或严重下肢水肿而不能进行物理预防者；有出血倾向者：消化性溃疡、特发性血小板减少性紫癜者；有药物过敏史者；入院前1周内应用抗凝药物者；下肢局部患有皮肤病或血管异常疾病，如糖尿病足等；拒绝参与试验或不愿签订知情同意书者。4）剔除标准：试验期间出现严重药物过敏者；术后出现其他严重并发症的：如椎间感染，硬膜外血肿，神经受损等；患者临时要求退出试验。5）剔除病例的处理：剔除的患者继续其余常规治疗，整理该患者已收集的数据，试验结束后一并统计分析。

1.2 临床资料 选取2016年4月至2017年6月在江苏省第二中医院收治的因胸腰椎骨折，脊柱外科行椎弓根钉棒系统内固定手术的患者60例。按就诊顺序随机分为两组各30例。对照组男性13例，女性17例；平均年龄（66.23±12.88）岁；平均 BMI（23.49±1.19）kg/m2；平均手术时间 （161.67±19.66）min；平均术中出血量（183.27±26.14）mL。 治疗组男性 16例，女性 14例；平均年龄（65.43±12.84）岁；平均 BMI（23.11±1.03） kg/m2；平均手术时间 （160.57±15.99）min；术中出血量平均（174.07±24.44）mL。两组临床资料差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.3 治疗方法 1）所有患者均由同一组从事脊柱外科手术15年以上的骨科医师在全麻下手术，手术方法：后路椎弓根钉棒系统固定术，钉棒系统由山东威高公司提供。2）两组均按《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》［3］的要求行基础加物理预防，基础预防包括：手术操作仔细，对血管、神经谨慎保护，避免对肌肉组织过度牵拉，减少对静脉内膜的损伤，减少出血量；手术时间尽量缩短；术闭缝合前予伤口内设置2条负压引流管，避免引起硬膜外血肿，术后密切关注引流量；围术期根据患者病情适当补液，防止血液黏稠度过高；术后指导患者进行双下肢功能锻炼，加强肌肉泵的作用，促进静脉回流；物理预防采用PSCD（SCDTM系统，美国Kendal提供），术后第1日即开始进行，每次30 min，每日2次，均由具有职业资格证书且经过“间歇充气加压装置护理指南”培训合格的护士操作。3）治疗组患者入院第1日即开始静脉滴注疏血通注射液（2 mL/支，牡丹江友搏药业股份有限公司生产，国药准字Z20010100）6 mL，每日1次，加0.9%氯化钠注射液250 mL，除手术当日于术后返回病房后2 h内输液，其他时间均于上午10时输入，直到患者术后1周出院。4）所有患者入院前门诊查下肢多普勒深静脉超声排除DVT；入院第1日，第 4天（手术后第 1日），第 10日（术后1周）为试验节点，测定D-二聚体、TpP。围术期出现下肢肿胀疼痛等表现的患者即刻行下肢深静脉彩超检查，确诊DVT的请心内科、血管外科会诊并对症处理：抗凝、溶栓、下肢静脉滤网、手术等。余病例均于第10日常规行下肢深静脉彩超检查，明确是否存在DVT。

1.4 观察指标 1）血浆D-二聚体、人血栓前体蛋白（TpP）：所有研究对象于试验节点当天上午抽取2管空腹静脉血各3 mL，送检验科检测。均由指定高年资检验技师操作。2）下肢深静脉彩色多普勒超声检查：均由指定高年资超声科医师操作并诊断。根据最终结果记录VTE发生率。3）安全性观察：用药后注意患者有无严重药物不良反应，如休克、全身不适等，特别注意是否存在出血倾向，如黑便、皮下瘀斑等，做好记录。4）VTE发生率及D-二聚体、TpP水平变化关系分析：准确记录每一例患者围手术期各个节点D-二聚体、TpP数值，绘制对应的曲线图。根据深静脉彩色多普勒超声检查诊断结果，分析D-二聚体、TpP变化规律与VTE发生的相关性。VTE发生率＝（DVT+PE）发生例数（m）/本组例数（n）×100%。

1.5 统计学处理 临床所收集的病例资料及时输入计算机，建立相应数据库，利用Excel软件进行数据管理。应用SPSS 24.0统计学软件。计量资料以（±s）表示，各组之间的差异对比用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组围术期D-二聚体水平比较 见表1。两组术前D-二聚体水平比较，差别均不大（均P>0.05）。围术期3个时间段的D-二聚体水平可见，两组术后第1日D-二聚体水平与术前比较均升高（均P<0.01）。术后第7日两组D-二聚体水平均降低，其中治疗组术后第7日D-二聚体与术前比较降低（P<0.05），对照组与术前水平比较差别不大（P>0.05）。术后第1日、第7日治疗组D-二聚体水平与对照组比较均降低 （均P<0.05）；术后第7日治疗组D-二聚体水平均值处于正常范围内（0～1.0 μg/mL）。

表1 两组围术期D-二聚体水平比较（μg/mL，±s）

表1 两组围术期D-二聚体水平比较（μg/mL，±s）

与本组术前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组同期比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。 下同

组 别 术后第1日 术后第7日治疗组 1.49±0.95**△ 0.56±0.58*△对照组 2.06±1.12** 1.17±0.73 n 术前30 0.95±1.07 30 1.09±1.03

2.2 两组围术期TpP水平比较 见表2。两组术前TpP水平比较，差别均不大（均P>0.05）。围术期3个时间段的TpP水平可见，两组术后第1日TpP水平与术前比较均升高（均P<0.01）。术后第7日两组TpP水平均下降，治疗组术后第7日TpP水平与术前比较差别不大（P>0.05），对照组TpP水平仍较术前增高（P<0.01）。术后第7日治疗组TpP水平低于对照组 （P<0.01），且平均值低于阳性截断值6 mg/L；术后第1日两组TpP水平差别不大（P>0.05）。

表2 两组围术期TpP水平比较（μg/mL，±s）

表2 两组围术期TpP水平比较（μg/mL，±s）

组 别 术后第1日 术后第7日治疗组 8.56±5.83** 4.41±1.54△△对照组 9.10±4.04** 7.96±3.25**n 术前30 5.56±5.33 30 5.03±2.72

2.3 两组围术期VTE发生率比较 观察结束时，两组均未发现有症状性VTE，对照组通过多普勒超声发现无症状的DVT患者1例，为小腿肌间静脉丛血栓，即刻请心内科会诊，并转至专科，行静脉滤网植入术。总体 VTE 发生率=1.7%（1/60），与研究报道一致［4］。

3 讨 论

3.1 胸腰椎骨折手术预防围术期VTE的必要性 脊柱手术自身的特点增加VTE的风险。手术多在全身麻醉下进行，全麻由于会减少下肢血流，使血液黏滞性增高，为血栓形成提供条件［3］。俯卧位手术时间长达2 h以上，长时间压迫腹部或腹股沟区，腹压升高，引起腹、盆腔静脉或下肢静脉回流阻碍；术后，因患者通常需要长期卧位休息，导致下肢血液流动减缓，尤其是并发神经受损的患者，静脉失去下肢肌泵的作用，且血管收缩反射减弱，血液回流不畅［14］。另一方面，术中植入椎弓根螺钉等金属器械，作为外源性致敏源，进一步损伤血管壁，内置器材还可能形成无菌性炎症，激活白细胞，释放炎性细胞因子，使血管内皮细胞释放组织因子，并且释放溶酶体酶，损伤血管基底膜和基质等，启动凝血机制［15］。本研究中，最终虽然只有1例患者出现DVT，发生率并不高，但此患者并无明显临床表现，证明仅通过日常查房无法发现所有的VTE患者，这对患者的预后可能是个灾难，特别是出院后，有发展成致死性PE的可能。因此，在院内早期诊断脊柱手术围术期VTE非常必要。

3.2 疏血通预防VTE的药理作用 疏血通注射液是由动物药水蛭和地龙经低温提取分离等工艺制成的活血化瘀类中成药，目前广泛应用于脑缺血等疾病中。其主要成分为水蛭素和蚓激酶，具有活血化瘀、通经活络的作用。现代医学中通常用于溶解凝块的溶解血栓剂是尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA），链激酶和组织纤溶酶原激活剂（t-PA）。然而，这些药物并不特异于纤维蛋白，并且具有一些副作用，包括可能导致死亡的严重出血。但蚓激酶对作为底物的纤维蛋白，具有很强的特异性，并且不会引起过度出血。它可以溶解纤维蛋白本身或通过诱导内源性t-PA活性将纤维蛋白凝块溶解来将纤溶酶原转化为纤溶酶。除此之外，蚓激酶还具有降低全血黏度和减少血小板聚集的作用［7］。作为活性蛋白和多肽的代表，水蛭素被认为是长期以来最有效的天然凝血酶抑制剂，具有抗凝、抗血栓、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗肿瘤、抗炎和改善血液流变学指标等多种药理作用，而且可以防止脑缺血再灌注损伤。研究发现水蛭提取物可延长模型小鼠的出血时间和凝血时间，模型大鼠凝血酶时间和活化部分凝血活酶时间，并降低模型大鼠凝血因子Ⅱ的活性，抑制血小板聚集［8］。水蛭乙醇提取物能显著抑制小鼠胶原肾上腺素诱导的血栓形成和大鼠动脉旁路血栓形成。这种作用可能与红细胞增多和血小板增多有关［9］。水蛭水溶性提取物显著活化组织因子途径抑制剂，抑制凝血酶诱导的人脐静脉血管内皮细胞中组织因子的过度表达［10］。另外，水蛭对血液流变学指标的影响也对活血化瘀起到一定作用，水蛭水煎剂可以降低大鼠或人体的血液黏度和血浆黏度，缩短红细胞的电泳时间。水蛭活性提取物可显著改善急性血瘀的大鼠的血液流变学指标，还可改善急性血淤大鼠血液流变学，具有明显的活血化瘀作用。其作用机制可能与血浆血管性血友病因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1含量降低有关［11］。水蛭还可能参与降低血浆总胆固醇水平和炎症因子，进一步抑制载脂蛋白E缺陷小鼠动脉粥样硬化病变中平滑肌细胞的增殖，通过调节血脂水平起到了拮抗动脉粥样硬化的作用［12］。

3.3 结论 1）胸腰椎骨折手术围术期，D-二聚体及TpP浓度均呈现先升高后下降的趋势，但在没有使用药物预防的作用下，到术后第7日仍未下降至术前水平。2）疏血通注射液对于胸腰椎骨折手术围术期血浆D-二聚体与TpP有明显的降低作用，有助减少围手术期VTE发生率，且没有明显不良反应。本研究为中成药参与预防脊柱手术围术期VTE提供新的思路。