苏黄止咳胶囊联合匹多莫德对咳嗽变异性哮喘患儿诱导痰指标及气道功能的影响

李建华，朱莉，郭秀红

(河南平顶山市第二人民医院儿科，河南 平顶山 467000)

咳嗽变异性哮喘(CVA)也称为咳嗽性哮喘，属于特殊类型的哮喘，多发于儿童期，可导致患儿肺功能减弱及气道高反应性，同时长期咳嗽严重影响患儿正常生活和学习[1]。CVA的临床治疗与哮喘相似，以糖皮质激素、抗胆碱药及β-受体激动剂等为主，虽然可暂时控制病情恶化，改善患儿肺功能，但通常停药后疾病极易复发，因此临床在常规治疗的同时注重加强患儿免疫功能，改善气道重塑和高反应性[2]。CVA属中医“咳嗽”范畴，临床大量研究[3-4]表明，采用中医治疗或中西医结合治疗可明显改善患者症状，提高CVA治愈率。苏黄止咳胶囊在临床CVA的治疗中效果显著，且应用安全性高，匹多莫德是化学合成类免疫刺激剂，在泌尿系统感染及鼻炎、中耳炎等疾病的治疗中效果显著[5-6]。本研究重点考察苏黄止咳胶囊联合匹多莫德对CVA患儿的临床疗效，观察其对患儿诱导痰指标及气道功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院儿科于2016年1月—2017年12月期间收治的105例CVA患儿作为本次研究的对象，进行前瞻性随机对照研究。所有患儿均符合中华医学会儿科分会呼吸学组制订的《儿童哮喘诊断与防治指南》(2008版)[7]中相关诊断标准并经实验室检查确诊，中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》[8]诊断为风邪犯肺。

采用随机数字表法将105例患儿分为试验组(53例)和对照组(52例)。经统计学分析，两组性别、年龄、病程、WBC计数等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，组间可以进行比较。本研究已经过我院伦理委员会评审通过。

1.2 纳入标准

①近1个月未服用支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂、抗组胺药及免疫调节类药物者；②年龄3～12岁，且临床资料完整者；③研究对象家属均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.3 排除标准

①合并严重心、肝、肾等脏器急慢性病变及全身感染者；②合并过敏性鼻炎、鼻窦炎、结核、支气管炎、先天性肺心病、免疫缺陷类及呼吸道解剖结构异常者；③有精神疾病无法完成研究者；④对研究所用药物有过敏现象者；⑤用药依从性差者；⑥正在参加其他临床试验者。

1.4 方法

两组均给予常规治疗，包括抗生素、糖皮质激素及β2受体激动剂等进行抗感染、祛痰治疗；对照组患儿加用匹多莫德口服液(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20030325，400 mg/瓶)400 mg/次，1次/d，试验组在对照组的基础上联合应用苏黄止咳胶囊(扬子江药业集团北京海燕药业有限公司生产，国药准字Z20103075，450 mg/粒)，3粒/次，2次/d，两组均连续服用1个月。

1.5 观察指标

(1)分别于治疗前及治疗后1周采用中医证候积分量化表评估两组患儿临床症状改善情况，将鼻塞、咳嗽、咽痒、气急等症状按轻重程度分别计0、2、4、6分。(2)分别于治疗前及治疗后1周通过雾化吸入3%高渗盐水留取2组患儿的诱导痰标本，采用伊红染色法检测其中嗜酸性粒细胞数量，采用ELISA法检测细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及血管内皮生长因子(VEGF)含量；(3)分别于治疗前及治疗后1周采用MS-PFT肺功能仪检测患儿用力肺活量(FVC)，第1秒用力呼气容积(FEV1)，最大呼气中段流速(MMEF)，剩余75%用力肺活量时的呼气流速(FEF75%)等气道功能指标。(4)观察治疗期间两组药物不良反应发生情况。

1.6 疗效判定标准

临床疗效判定：咳嗽、咽痒等症状完全缓解，FEV1增加超过25%，停药后2周内无复发为显效；咳嗽、咽痒等症状明显好转，FEV1增加15%～25%，停药后有轻微咳嗽为有效；治疗2周后咳嗽、咽痒等症状均未改善甚至加重，FEV1未增加，且停药后咳嗽复发为无效[9]。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后两组患儿中医证候积分变化

治疗前两组患儿鼻塞、咳嗽、咽痒、气急评分均无显著差异(P>0.05)；治疗后两组上述症状评分均较治疗前明显降低(P<0.01)，且试验组低于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 治疗前后两组患儿中医证候积分变化分)

注：与治疗前比较，**P<0.01；与对照组比较，△P<0.05，△△P<0.01

2.2 两组患儿临床疗效比较

试验组总有效率为83.02%，明显高于对照组的65.38%(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，△P<0.05

2.3 治疗前后两组患儿诱导痰相关指标比较

治疗前两组诱导痰中嗜酸性粒细胞百分比、ICAM-1、MMP-9、VEGF均无显著差异(P>0.05)；治疗后两组诱导痰中上述指标均较治疗前显著降低，且试验组明显低于对照组(P<0.01)。见表4。

2.4 治疗前后两组患儿气道功能比较

治疗前两组患者气道功能指标FVC、FEV1、MMEF、FEF75%均无显著性差异(P>0.05)；治疗后两组FVC、FEV1较治疗前升高，且试验组明显高于对照组(P<0.05或P<0.01)，MMEF、FEF75%较治疗前降低，且试验组明显低于对照组(P<0.01)。见表5。

表4 治疗前后2组患儿诱导痰相关指标比较

注：与治疗前比较，**P<0.01；与对照组比较，△△P<0.01

表5 治疗前后2组患儿气道功能指标变化

注：与治疗前比较，**P<0.01；与对照组比较，△P<0.05，△△P<0.01

2.5 药物安全性评价

两组患儿治疗过程中不良反应轻微，未有严重不良反应发生，对照组出现恶心3例，腹部不适2例，不良反应发生率9.62%(5/52)，试验组出现恶心4例，腹部不适2例，头晕1例，皮疹1例，不良反应发生率15.09%(8/53)，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

CVA属于慢性气道炎症性疾病，以咳嗽为主要临床表现，其发病与感染、环境、体质及遗传等多种因素相关，患儿虽然无明显的哮喘表现，但可因气道炎性反应及高反应性导致气道上皮受损，支气管平滑肌痉挛、收缩而形成持续性、反复性咳嗽，且多于夜间、凌晨频繁发作，严重影响正常生活，因此临床急需加强对CVA患儿的治疗，控制疾病进展以提高患儿生活质量。目前临床根据诊疗指南认为CVA的治疗原则和哮喘相同，以β2受体激动剂控制急性期咳嗽症状，以抗生素、糖皮质激素控制感染及非急性发作期的预防治疗，但不可避免的出现耐药性问题以及心律失常、二重感染等并发症，降低治疗效果[10]。因此如何控制CVA发作，降低药物的治疗副反应，缩短疗程成为临床亟待解决的问题。研究[11]认为，CVA患者普遍存在免疫失衡及免疫功能降低的表现。匹多莫德是一种新型二肽类免疫调节剂，与常规生物免疫调节剂相比，皮疹、肝肾功能受损等不良反应发生率低，具有促进特异性及非特异性免疫功能的双重作用。研究表明[12-13]，匹多莫德可减少哮喘急性发作的次数并降低发作严重程度，激活NK细胞，并提高吞噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性；匹多莫德还可以促进淋巴细胞增殖，恢复T淋巴细胞水平，通过调节IL-2以及INF-γ水平促进细胞免疫反应；匹多莫德虽然没有直接的抗感染作用，但可从整体上提高患儿的免疫功能，间接起到抗细菌、病毒感染的效果。

中医认为CVA是由邪阻肺络，肺气失于宣肃，邪气祛除不尽，气道挛急、上逆作声引起，早期没能得到及时有效治疗，以至病情迁延难愈；咳嗽有外感咳嗽和内伤咳嗽之分，有学者根据《诸病源候论》“又有十种咳，一曰风咳”的思路确立了“风咳”的理论认识，另外CVA也不同于哮喘宿痰内伏于肺，其发病符合“风盛则挛急”“风盛则痒”的特点，是由风邪犯肺，肺气失宣导致，治则以疏风宣肺、解痉止咳为主[14]。苏黄止咳胶囊是在“风咳”的理论基础上成方制成，苏叶、炙麻黄作为君药可宣肺散邪、平喘止咳，降低咳嗽严重程度及次数；五味子和紫菀等收敛肺气、止咳化痰为臣药，苏子、前胡等为佐药，增加麻黄疏风之力，牛蒡子、蝉蜕为使可利咽止痒、疏散风邪。郑兰芝等[15]、刘美娟等[16]研究均表明，苏黄止咳胶囊可有效治疗感冒后咳嗽及CVA，缓解患者临床症状，缩短治疗周期。本研究联合苏黄止咳胶囊和匹多莫德治疗儿童CVA，结果显示，试验组患儿治疗有效率高于对照组，中医症候积分降低程度也较对照组更为显著，表明联合应用苏黄止咳胶囊和匹多莫德治疗CVA效果更为理想，患儿症状改善更为明显。

CVA发病与气道局部嗜酸性粒细胞的激活和浸润有关，嗜酸性粒细胞可合成多种细胞因子，介导气道CVA的病理过程，如气道上皮细胞损伤、炎性反应及气道重塑等[17]。VEGF可促进内皮细胞增殖，增加微血管通透性，加速炎症因子的募集和局部浸润；MMP-9是气道重塑过程中的重要细胞因子，通过降解细胞外基质中参与气道重塑；ICAM-1作为黏附分子在嗜酸性粒细胞向气道浸润过程中发挥重要作用，通过对诱导痰指标的检测可反映出患儿局部炎性细胞浸润及嗜酸性粒细胞的活化程度，本研究结果中，治疗后两组诱导痰中嗜酸性粒细胞百分比、ICAM-1、MMP-9、VEGF含量均较治疗前降低，且试验组低于对照组，与黄玉梅等[18]研究结果较为一致。CVA患儿疾病过程中通常发生气道功能受损，本研究结果中，治疗后两组FVC、FEV1较治疗前升高，且试验组明显高于对照组，MMEF、FEF75%较治疗前降低，且试验组明显低于对照组，表明联合应用苏黄止咳胶囊和匹多莫德治疗CVA可改善气道功能，降低气道高反应性。

综上所述，苏黄止咳胶囊联合匹多莫德可显著改善CVA患儿临床症状，治疗效果理想，且安全性较好，这可能与之降低局部组织炎性浸润，改善气道功能有关。