培美曲塞联合铂类治疗难治性晚期乳腺癌的疗效与安全性

金 莉 李朝辉 徐 宁 宋 楠

乳腺癌是女性最多见的癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因[1]。尽管蒽环类药物和紫杉类药物的辅助治疗取得了较大进展，但在晚期肿瘤中经常发生获得性耐药，导致化疗失败[2]。培美曲塞是一种多靶向的抗叶酸细胞毒性化疗药物，对间皮瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌和宫颈癌等多种恶性肿瘤均有抗肿瘤活性[3-5]。培美曲塞联合顺铂是治疗恶性胸膜间皮瘤的一线用药，作为晚期非小细胞肺癌的单一药物，以及非鳞状细胞癌的一线治疗药物，它具有可控的毒性特征，包括剂量限制性中性粒细胞减少症和血小板减少症，以及可逆的较低等级的肝毒性和胃肠毒性[6]。近年研究表明[7]，培美曲塞在晚期难治性乳腺癌中有一定的作用，本研究拟通过培美曲塞联合铂类治疗 60例晚期难治性乳腺癌患者，评估其疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年1月至2016年1月鞍山市肿瘤医院肿瘤科收治的晚期乳腺癌女性患者60例作为研究对象，均经病理学检查确诊。患者均对蒽环类及紫杉醇类化疗药物治疗无效，且未使用过培美曲塞及铂类药物。卡氏评分（KPS）≥70分，器官功能（骨髓储备，肝肾功能）正常：血小板≥100×109个/L，绝对中性粒细胞计数≥1.5×109个/L，总胆红素≤2倍正常上限；天冬氨酸转氨酶≤3倍正常上限，或如果肝脏中存在转移灶则≤正常值的5倍预期；血清肌酐≤2.5 mg/dl；预期寿命≥16周。以随机数表法将患者分为培美曲塞+顺铂组及培美曲塞+奥沙利铂组，各 30例。培美曲塞+顺铂组患者年龄46～57岁，平均（48.32±8.2）岁；绝经患者21例，未绝经者9例；单纯癌3例，浸润性导管癌24例，髓样癌3例；雌激素受体阳性20例，阴性10例；肺转移10例，肝转移7例，骨转移10例，淋巴结转移3例。培美曲塞+奥沙利铂组患者年龄45～58岁，平均（49.32±7.2）岁；绝经患者22例，未绝经者8例；单纯癌3例，浸润性导管癌25例，髓样癌2例；雌激素受体阳性21例，阴性9例；肺转移9例，肝转移8例，骨转移9例，淋巴结转移4例。两组患者年龄、绝经情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者及家属均知情同意，并经该院医学伦理委员会批准实施。排除标准：过去5年内患有另一种恶性肿瘤；不受控制的感染或任何慢性衰弱性疾病；对培美曲塞或铂类药物过敏；患者因精神异常等原因不能完成随访。

1.2 治疗方法两组患者均首日培美曲塞500 mg/m2加0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注、第1～3天两组分别以顺铂40 mg/m2或奥沙利铂85 mg/m2加0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，每3周重复上述方案。化疗过程中患者每天口服400 μg叶酸；首日给予患者培美曲塞前 1周肌内注射维生素 B121000 μg，每9周重复1次；培美曲塞使用前1 d及使用后1、2 d给予地塞米松4 mg/m2，每日2次。所有患者每3周1个疗程进行治疗，每两个疗程进行1次疗效和安全性评价。

1.3 观察指标两组患者均统计治疗有效率（RR）、疾病无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）；毒副反应发生率评价包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、脱发、恶心呕吐、腹泻及关节疼痛；各项指标每两周统计1次，至患者死亡或结束随访，末次随访时间为24个月。以实体瘤RECIST标准[8]评价近期疗效，完全缓解（CR）：靶病灶消失，无新病灶，肿瘤标志物降至正常达 4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤最长径之和减少至少 30%且至少维持4周以上；疾病进展（PD）：肿瘤最长径增加超过25%或出现新病灶；疾病稳定（SD）：肿瘤最长径之和缩小未至 PR或增大未至 PD。总疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。毒副反应以NCI-CTCAE 3.0标准[9]评价，分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学分析采用 SPSS 20.0统计软件进行数据处理，患者生存情况及时间以 Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线，疗效与不良反应分级以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效60例患者化疗3～11个周期，中位周期为6个周期，RR为38.3%，PR为23例（38.3%），SD为19例（31.7%），PD为18例（30%），总疾病控制率为70.0%。

培美曲塞+顺铂组患者的RR为40%，PR为12例（40%），SD为8例（26.6%），PD为10例（33.3%），总疾病控制率为67.7%；培美曲塞+奥沙利铂组患者RR为36.7%，PR为 11例（36.7%），SD为 11例（36.7%），PD 为 8例（26.7%），总疾病控制率为73.3%。两组患者近期疗效未见明显统计学差异（P＞0.05），一般情况均有不同程度改善，未见明显Karnofsky（KPS）功能状态评分降低。

2.2 远期疗效至2017年12月，所有患者的中位随访时间15个月（95%CI：5～22个月），中位PFS为 4.8个月（95%CI：3～12个月），中位 OS为8.6个月（95%CI：7.6～11.8个月）。两组患者生存曲线见图1，结果显示两组患者的生存率差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 两组患者的Kaplan-Meier生存曲线分析

2.3 毒副反应评价60例患者患者化疗后的毒副反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、脱发、恶心呕吐、腹泻及关节疼痛。所有患者的总体耐受性较好，毒副反应以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ～Ⅳ级毒副反应主要包括中性粒细胞减少症（11.6%），白细胞减少症（10%）和血小板减少（6%）。由表1可知，联合奥沙利铂化疗患者的中性粒细胞缺少发生率较联合顺铂者明显降低，差异有统计学意义（χ2=5.766，P＜0.05）。

表1 两组患者治疗期间毒副反应评价[例(%)]

3 讨论

乳腺癌的辅助全身治疗使复发风险显著降低、整体存活得到改善。然而，大部分乳腺癌患者最终可能出现获得性耐药。目前有几类细胞毒性剂，包括蒽环类和紫杉烷类，可以单独或组合使用，联合化疗方案可得到更高的缓解率，然而总体生存时间是否得到改善尚未证实。此外，蒽环类药物和紫杉烷类药物在辅助治疗中的使用日益增多，限制了乳腺癌晚期化疗的进一步选择[10]。

培美曲塞在局部晚期或转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验中已经进行测试，这种药物在晚期乳腺癌患者中具有约 30%的活性，在接受过蒽环类药物治疗的患者中反应率可达 21%[11]。在已经用蒽环类抗生素、紫杉烷和卡培他滨预处理的患者中也观察到相应的反应。Robert等[12]报道，培美曲塞作为晚期乳腺癌患者的一线化疗Ⅱ期研究的亚组分析，根据35例可评估的患者，总有效率为26%，临床获益率（CR+PR+SD≥6个月）为40%。中位PFS为4.1个月（范围＜1～22.4个月）。中位OS为18.9个月（范围＜1～27.7个月）。本研究中采用培美曲塞联合奥沙利铂或顺铂对晚期乳腺癌患者进行治疗，RR为38.3%、总疾病控制率为71.7%；患者中位PFS为4.8个月（95%CI：3～12个月），中位OS为8.6个月（95% CI：7.6～11.8个月）。提示培美曲塞联合铂类药物对晚期难治性乳腺癌有良好的反应性，且较单用培美曲塞疗效有一定程度的提高，与Garin等[13]使用培美曲塞联合卡铂所得结果相似。培美曲塞联合铂类药物作为晚期难治性乳腺癌的可用治疗方案之一。

培美曲塞是一种新的以吡咯嘧啶基团为核心的抗叶酸剂，通过还原的叶酸载体转运进入细胞。在进入细胞时，培美曲塞在由叶酰聚谷氨酸合酶催化的反应中聚谷氨酰胺化成活化的五谷氨酸，抑制叶酸代谢相关的胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶，继而影响肿瘤细胞复制。对肺癌化疗的相关研究发现，培美曲塞的主要毒性是骨髓抑制、皮疹和黏膜炎，而添加叶酸和维生素B12显著降低了培美曲塞的毒性，尤其是血液学毒性和胃肠毒性[7,14-15]。培美曲塞是预期用于高风险患者的药物，特别是老年人或临床表现不良的患者。本研究中，培美曲塞联合铂类方案治疗的毒副作用以Ⅰ～Ⅱ级为主，患者多可耐受，主要Ⅲ～Ⅳ级治疗相关毒性反应包括中性粒细胞减少症（11.6%）、白细胞减少症（10.0%）和血小板减少（6.0%），提示临床医师在使用培美曲塞时应加强对患者骨髓抑制相关的毒副作用的重视，及早对症处理，提高患者的主观感受及生活质量。两组患者中，联合顺铂化疗的患者中性粒细胞缺少发生率较联合奥沙利铂者明显升高，这可能是由于两种铂类药物的结合动力学特点有关，顺铂与DNA的结合动力学特点呈双向性，快相结合需 15 min，慢向结合需 4～8 h，而奥沙利铂则在 15 min内完成全部DNA结合，使得两种药物在对肿瘤细胞的杀伤作用上存在一定的差异，毒副反应也有所不同。另外，培美曲塞与顺铂/奥沙利铂是否存在协同作用也有待进一步探究，以为临床医师选择治疗方案提供更多的参考依据。

综上所述，采用培美曲塞联合铂类治疗晚期难治性乳腺癌患者的药物总体反应性较好，总RR、PFS及OS效果满意，毒副作用患者多能够耐受，严重毒副反应以骨髓抑制为主。本研究样本量有限，培美曲塞在不同人群中的疗效和安全性还需大样本、多中心临床研究为临床医师提供更多的证据。