糖尿病药物的研究进展

代彩玲　郭健敏　孙云霄　饶军华

[摘要] 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，近些年来它的发生率越来越高。该文主要阐释糖尿病的发病机制及治疗糖尿病药物的研究进展。综合近几年国内外相关的文献，该文总结了糖尿病发病机理及降糖药物的研究进展。糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等引起。基于糖尿病的不同发病机制，治疗糖尿病的药物也多种多样。对糖尿病的发病机制及不同作用机制的降糖药物进行阐述，这将对糖尿病的治疗具有重大意义。

[关键词] 糖尿病；高血糖；胰岛素；机制

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）02（a）-0194-03

Research Progress of Diabetic Drugs

DAI Cai-ling1，2，GUO Jian-min1，2，SUN Yun-xiao1，RAO Jun-hua1

1.Guangdong Institute of Biological Resources Application， Guangdong Key Laboratory of Animal Protection and Resource Utilization， Guangdong Public Laboratory for the Protection and Utilization of Wild Animals， Guangzhou， Guangdong Province， 510006 China；2.Guangdong Ryan Medical Research Institute Co.， Ltd， Guangzhou， Guangdong Province， 510006 China

[Abstract] The diabetes is a metabolic disease with hyperglycemia， recently， the incidence rate of the diabetes is higher and higher， and the paper mainly elaborates the onset mechanism of diabetes and research progress of treatment diabetes drugs according to the related literatures at home and abroad， and the diabetes is caused by the insulin hypofunction and insulin resistance due to various virulence factors such as genetic factors， immune dysfunction， microbial infection and its toxins， free radical toxins， and mental factors. The treatment drugs of diabetes are multiple based on different pathogenesis， and the elaboration of diabetes pathogenesis and different functional mechanism of hypoglycemic drugs is of great significance to the treatment of diabetes.

[Key words] Diabetes； Hyperglycemia； Insulin； Mechanism

據国际糖尿病联合会估计，2011年全球糖尿病总患病率为3亿6 600万，预计到2030年底将上升到5亿5 200万[1]。糖尿病是以高血糖为特征的一种代谢性疾病，其高血糖是由胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病患者长期存在的高血糖，会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍和衰竭。根据糖尿病的病因，通常分为Ⅰ型和2型糖尿病。Ⅰ型糖尿病（T1DM）是T细胞介导的免疫性疾病，特点是选择性破坏了胰腺β细胞，主要由遗传因素或基因改变引起[2]。2型糖尿病（T2DM）是一种长期的、多因素的代谢性疾病，并伴有严重的并发症，且这些并发症对全球公共卫生构成了重大威胁，导致高经济成本[3]。2型糖尿病的病理生理学特征主要是胰岛素分泌和肠促胰岛素作用减少，脂肪分解和葡萄糖重吸收增加，葡萄糖摄取减少，神经递质功能紊乱，肝葡萄糖和胰高血糖素分泌增加[4-5]。在对糖尿病进行治疗时，其药物的选择取决于多种因素，如血糖疗效、安全性，特别是对体重和低血糖风险、耐受性、患者合并症、用药途径、患者偏好和成本的影响[6]。糖尿病是一种进行性疾病，确定糖尿病的最佳治疗是至关重要的，因此，用一类降糖药维持良好的血糖控制并不总是容易的。最终，大多数患者会同时接受≥2种作用机制不同降糖药来进行治疗[7]。目前，用于治疗糖尿病患者的药物作用机制各不相同，根据不同的降血糖作用机制对降糖药物进行分类概述。

1 胰岛素

胰岛素分为短效、中效和长效胰岛素，适用于Ⅰ型和2型糖尿病。随着疾病的发展，口服降糖药物由于控制血糖不足，许多患者经常被要求使用胰岛素进行治疗[8]。目前，胰岛素依然是最有效的降糖剂，特别是对于糖化血红蛋白水平高的患者。

2 促胰岛素分泌剂

2.1 磺酰脲类

二甲双胍和磺脲类药物是最常用的口服降糖药，主要用于胰岛功能尚存的非肥胖型T2DM。磺酰脲类药物主要通过结合β细胞膜磺脲类药物受体，使ATP敏感性钾通道关闭，刺激胰腺中胰岛素的释放，发挥降糖作用[9]。格列本脲副作用较多，第二代格列喹酮较少引起低血糖反应，第三代格列美脲对心血管影响作用较小，血糖控制较稳定，更具有优势。

2.2 非磺酰脲类

非磺酰脲类药物同样也是作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的产生和释放，但作用位点不同如瑞格列奈，主要适用于T2DM。瑞格列奈短时间作用于胰岛素分泌并促进胆汁排泄，与磺脲类药物不同的是，其在餐后可迅速刺激胰岛素分泌，使胰岛素的分泌恢复正常[10]。

2.3 双胍类

在胰岛素用于治疗糖尿病之前，临床指南一般推荐二甲双胍作为T2DM患者的一线治疗药物，适用于肥胖、超重的轻、中度高血糖患者。基于二甲双胍具有明确的疗效和安全性，以及价格低廉，除非有禁忌症或不能耐受，已成为治疗T2DM的首选药物[11-12]。而且，磺酰脲类和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂与二甲双胍联合治疗是常用的T2DM双重治疗药物[13]。双胍类药物的主要作用机理是增加组织对葡萄糖的利用，抑制糖异生和糖原分解。例如，盐酸二甲双胍可减少胃肠道对葡萄糖的分解，且不会引起低血糖反应。

3 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类药物如罗格列酮，主要是通过竞争性激活过氧化物酶体增殖活化受体，调节与葡萄糖和脂类有关的几个核受体基因的转录，促进脂肪细胞、肌肉和肝脏中胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗[14]，其适用于代谢综合征、肥胖的T2DM及胰岛素抵抗者。Fuchtenbusch等人[15]的研究数据表明噻唑烷二酮类药物治疗糖尿病时，可使糖化血红蛋白显著下降0.5%～1.5%。

4 α-葡萄糖肝酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂，近年来在T2DM的治疗领域获得了广泛认可，如阿卡波糖。目前，阿卡波糖是T2DM患者的首选药物[16]。阿卡波糖主要是通过竞争性抑制十二指肠和小肠上皮细胞表面的α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的代谢和吸收，有效降低餐后血糖以及餐前的低血糖风险[17]。长期使用阿卡波糖可增加小肠中的食糜量，并激活小肠和结肠中的α-葡萄糖苷酶，形成一个消化碳水化合物流程，从而有效地延缓同化[18]。

5 新型降血糖药物

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽一样，均可促进肠促胰岛素激素释放，来发挥降血糖疗效。例如，艾塞那肽主要结合并激活GLP-1受体，增强胰岛素的释放，同时降低胰高血糖素的分泌发挥降糖作用[19]。

DPP-4抑制剂如西他列汀，可通过选择性抑制DPP-4活性，提高肠促胰岛素的水平，同时根据血糖水平刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，进而发挥降糖作用[20]。此外，当DPP-4抑制剂单独使用不能控制血糖时，可与瑞格列奈组合，直接的促胰岛素分泌作用，可改善血糖调控，这对于临床上糖尿病的治疗提供了新的选择。

近些年来，使用基础胰岛素不能实现良好血糖控制的2型糖尿病患者，科学家们又研发了许多复方制剂，这些复方制剂不仅更好地降血糖，同时降低副作用。例如，采用基础-餐时胰岛素治疗被认为是金标准，德谷胰島素/利拉鲁肽（IDegLira）就是一种新型的复方制剂，用于不能靠基础胰岛素充分控制血糖及需要进一步治疗优化的2型糖尿病患者，与单独使用德谷胰岛素或利拉鲁肽相比，能更好的改善血糖控制，同时低血糖、恶心、体重增加的发生率降低。

6 总结与展望

综上所述，糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，同时其治疗药物因发病机制不同而有不同的优势和缺点，这就决定了在对降糖药物进行选择时，要考虑多方面因素，如降糖疗效和安全性，特别是对体重和低血糖风险的评估，耐受性，并发症，用药途径，患者偏好和费用等等。尽管所有这些因素都很重要，但是患者对治疗选择可能有特定偏好。例如，有些患者可能喜欢口服药物，其他人可能优先考虑的是低的处方费用，而其他人可能最关心的是限制体重增加。总之，如今市场上用于治疗糖尿病的药物在起到降糖疗效的同时，都会出现不同的副作用，并且现有的降糖药物均不能根本性彻底治好糖尿病。这就需要投入更多的精力到糖尿病的研究中，开发出不良反应少且适合不同糖尿病发病机制的降糖药物。

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（收稿日期：2017-11-10）