胰岛素抗体对糖尿病分型的临床意义

刘丽雅　方跃亭　洪清楚

[摘要] 目的 探讨胰岛素抗体在I型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者的临床分型诊断中的价值。方法 选取该院于2015年6月—2017年6月收治的100例糖尿病患者作为研究对象，其中I型40例，2型60例。比较不同分型糖尿病患者的胰岛素抗体水平以及相关生化指标的状态。结果 INS-Ab阳性组、阴性组患者餐后2 h的INS、CP水平均显著增加，其中阳性组餐后2 h的INS显著高于INS-Ab阴性组患者；I型糖尿病患者的胰岛自身抗体（ IAA-Ab、ICA-Ab 以及GAD-Ab）阳性率均明显高于2型糖尿病患者，且I型糖尿病患者的3种抗体联合检测时的阳性率显著高于单项检测，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 糖尿病患者血清中的胰岛素抗体阳性率的检测对T1DM与T2DM的临床分型诊断有一定的指导价值，有利于对糖尿病的正确分型、早期预测，提供有效依据。

[关键词] 胰岛素抗体；I型糖尿病；2型糖尿病

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）02（a）-0027-03

Clinical Significance of Insulin Antibody on the Classification of Diabetes

LIU Li-ya， FANG Yue-ting， HONG Qing-chu

Department of Clinical Laboratory， Xiamen Fifth Hospital， Xiamen， Fujian Province， 361101 China

[Abstract] Objective To study the value of insulin antibody in the clinical typing diagnosis of T1DM and T2DM. Methods 100 cases of diabetes patients admitted and treated in our hospital from June 2015 to June 2017 were selected and divided into two groups， including 40 cases with type I diabetes and 60 cases with type 2 diabetes， and the insulin antibody level and related biochemical indicators were compared between the two groups. Results The postprandial 2 hINS and CP levels in the INS-Ab positive group and negative group obviously increased， and the postprandial 2 hINS in the positive group was obviously higher than that of INS-Ab negative group， and the insulin antibody of patients with type I diabetes IAA-Ab， ICA-Ab and GAD-Ab was obviously higher than that of patients with type 2 diabetes， and the combined test positive rate of patients with type I diabetes was obviously higher than that of single test， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The test of insulin antibody positive rate in serum of diabetes patients has a certain guidance value in the clinical classification diagnosis of T1DM and T2DM， which is conductive to the accurate typing and early predication of diabetes， thus providing effective reference.

[Key words] Insulin antibody； Type I diabetes； Type 2 diabetes

糖尿病（diabetes mellitus） 是以高糖血癥、糖代谢紊乱为主要特征的慢性代谢性疾病[1]，临床主要症状为“三多一少”，可分为T1DM、T2DM以及妊娠型糖尿病等类型，其中以T1DM、T2DM最为常见。T1DM是由于患者自身胰岛β细胞损坏而导致胰岛素分泌绝对不足所致，需要终生使用胰岛素维持正常血糖[2]。T2DM则是由于胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）而导致胰岛素分泌相对不足所致，通常不需要依赖胰岛素维持正常血糖。患者不管是在长期使用外源性胰岛素或者胰岛素类似物治疗过程中，还是血中自身胰岛素的诱导，都可以产生胰岛素抗体（ insulin antibody，IAb），引起IR，血糖大幅度波动，降低治疗效率。而临床上针对糖尿病患者胰岛素抗体的治疗，根据患者病程病况、生命体征、经济状况以及临床治疗效果，选择合适的治疗方案至关重要，包括更换胰岛素制剂，合理选用口服降糖药（双胍类、磺胺类、GLP-1受体激动剂等），使用类固醇激素或免疫抑制剂，或者进行血浆置换等治疗[3]。尽管多数胰岛素抗体的糖尿病患者病情能得到有效控制，但可能因不能及时确定患者的糖尿病分型延长治疗周期，延误疾病的治疗，增加经济负担以及降低生活质量。因此早期或者治疗过程中对胰岛素抗体阳性率的检测以便对糖尿病进行分型，可以用于指导降糖药物的使用和针对治疗效率调整用药方案，提高治疗效率，改善患者生活质量。该文选取2015年6月—2017年6月收治的100例患者为研究对象，通过实例对比研究，探讨胰岛素抗体阳性率在T1DM和T2DM患者的临床分型诊断、治疗中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的100例糖尿病患者作为研究对象，其中I型40例，2型60例。I型：男20例，女20例，年龄48～66岁，平均（57.32±6.25）岁；2型：男30例，女30例，年龄47～65岁，平均（56.13±6.23）岁。所有患者经过严格的症状、体征、血糖等检查，均符合1999年WHO制定的糖尿病分型诊断标准。排除标准：伴随影响尿酸代谢的疾病，如糖尿病肾病及慢性肾炎等；心、肝等重要脏器功能异常（如冠心病、急慢性心衰、肝炎、肝硬化、脂肪肝等）。所有患者的性别、年龄均差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，均签署知情同意书，且该方案通过伦理委员会批准。

1.2 方法

所有研究对象入院时均检测血压、体质指数（BMI）、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）等生命体征。患者于入院次日清空腹采血，以稳态模式评估法评价胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖（FPG）×空腹胰岛素（FINS）/22.5。以该次实验的 HOMA-IR 50%位点作为判断胰岛素抵抗的切割点，大于切割点的个体判断为有胰岛素抵抗。

INS-Ab水平测定：采用放射免疫法，即BXS05-SN-6105γ放射免疫计数仪。具体操作过程如下：采集患者清晨空腹静脉血3 mL，离心10 min，3 000 r/min，取上层血清，用125I标记的胰岛素（125I-Ins）与血清中胰岛素抗体进行特异性结合反应，从而形成125I-Ins-Ab复合物，通过测定复合物放射性强度来反应血清中胰岛素抗体的浓度，结合率≤10%为阴性，>10%为阳性。生化指标的测定：血清中空腹胰岛素（FINS）、空腹C肽（FCP）、餐后2 h胰岛素（2 hINS）及餐后2 h C 肽（2 hCP）等采用电化学发光法進行测量（cobase601 罗氏电化学发光免疫分析仪）。胰岛自身抗体检测：采用深圳伯劳特公司免疫印迹法试剂盒检测血清中抗胰岛素自身抗体（ IAA-Ab） 、抗胰岛细胞抗体（ ICA-Ab） 、抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）[4]。

1.3 统计方法

所有数据均采用SPSS 19.0统计学软件进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，其中独立样本采用t检验，计数资料采用[n（%）]表示，行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 INS-Ab阳性组、阴性组患者临床资料的比较

根据稳态模式评估法判断标准发现此次所有患者中INS-Ab阳性率为23.0%（23例），INS-Ab阴性率为77.0%（77例），两组患者的年龄、BMI、SBP以及DBP差异无统计学意义（P>0.05），其中BMI、SBP以及DBP均在正常范围内，而INS-Ab阳性组患者病程（13.1±4.5）年，显著长于INS-Ab阴性组患者（10.4±3.6）年，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 INS-Ab阳性组、阴性组患者空腹、餐后2 h的INS、CP水平的比较

INS-Ab阳性组患者空腹时的INS水平显著高于INS-Ab阴性组患者，餐后2 h的INS均显著增加，但阳性组仍然高于阴性组，差异有统计学差异（P<0.05）。两组患者空腹时的CP水平无显著差异，餐后2 h的CP水平均显著增加，但两者相比无显著差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 胰岛自身抗体阳性患者的糖尿病分型比较

I型糖尿病患者的胰岛自身抗体（IAA-Ab、ICA-Ab 以及 GAD-Ab）阳性率均明显高于2型糖尿病患者，且I型糖尿病患者的3三种抗体联合检测时的阳性率显著高于单项检测，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

胰岛素抗体的出现一方面是由于接受外源性胰岛素治疗时出现免疫性胰岛素抵抗而引起，另一方面由于血中自身胰岛素诱导而引起的，目前使用人胰岛素的糖尿病患者中抗体的产生率高达80%[5]。INS-Ab是免疫性胰岛素抵抗的危险因素，可使血糖达标率降低，从而影响患者糖化血红蛋白、血清胆红素、尿酸等生化指标水平[4，-6]，从而降低治疗效果，威胁患者健康。例如：当患者出现严重的胰岛素抵抗时，容易引起高血糖症（酮症酸中毒和高渗性昏迷），导致对胰岛素的需求量增加（200 U/d），而一旦当大量胰岛素分子和INS-Ab解离时，游离胰岛素浓度迅速增加，从而引发低血糖症。目前糖尿病最常见的类型为2型，临床上主要根据患者体重、年龄、临床症状等来分型T1DM和T2DM，但随着糖尿病发病率逐年提升，导致临床症状多样化，增加了临床诊断、治疗的困难[7]。临床上针对糖尿病患者产生胰岛素抗体的治疗，主要治疗方法有停止使用胰岛素，或合并口服降糖药物，如磺脲类降糖药可降低抗体与胰岛素结合能力，双胍类降糖药在增强胰岛素疗效的同时并促进胰岛素-胰岛素抗体复合物的解离等。换用纯度高、抗原性低（人胰岛素）的胰岛素，可以减少胰岛素抗体的产生，提高治疗效果。类固醇和免疫抑制剂，可能抑制胰岛素抗体的产生，促进免疫复合物解离，或加快抗体复合物的清除，从来源和去路两方面共同作用降低胰岛素抗体水平等。因此，通过检测糖尿病患者血清中胰岛素抗体水平以提高对于患者糖尿病分型的诊断效率，为用药方案的制定提供重要指导意义。

T2DM患者应用重组人胰岛素治疗容易产生INS-Ab阳性，从而导致患者产生免疫性胰岛素抵抗[8]，即：外源性胰岛素与抗体特异性结合后失活而不能产生生理效应，导致血糖持续升高，体内的高血糖又会进一步刺激患者胰岛β细胞分泌胰岛素，后者又与抗体结合，如此循环造成体内与抗体结合的胰岛素积聚，导致病情恶化[4]，T1DM 长期使用胰岛素也可能产生胰岛素抵抗，这些抗体可降低胰岛素治疗疗效，不利于胰岛素剂量的调整以及患者血糖的控制。此次研究表明，INS-Ab阳性组患者空腹时的INS水平显著高于INS-Ab阴性组患者，餐后2 h的INS均显著增加，但阳性组仍然高于阴性组，而两组患者空腹时的CP水平差异无统计学意义（餐后2 h的CP水平均显著增加，但两者相比差异无统计学意义（P>0.05），可能与T2DM患者病程长、应用胰岛素治疗时间长有关，由于患者体内出现不同滴度的 INS-Ab，产生不同水平的胰岛素抵抗，从而导致高胰岛素血症以及影响胰岛素的降糖效果。同时该研究也发现胰岛素抵抗2型糖尿病患者INS-Ab 阳性率显著高于无胰岛素抵抗患者，进一步提示INS-Ab是引起胰岛素抵抗的重要原因。

T1DM 患者自身体液、细胞免疫与疾病的发生、发展存在直接关系，因此检测患者血清中胰岛自身抗体水平可对可有效分型诊断糖尿病患者，目前临床上常常检测的胰岛自身抗体包括IAA-Ab、ICA-Ab、GAD-Ab等。其中IAA作为T1DM的重要靶抗原，起调节INS分泌作用，I型糖尿病患者体内表达水平高；ICA主要针对胰岛细胞的多种抗原，其的阳性提示胰岛β细胞功能衰竭；GAD可在诱发胰岛β细胞特异性自身免疫时，引起GAD-Ab水平升高。此次研究表明，I型糖尿病患者的胰岛自身抗体（IAA-Ab、ICA-Ab 以及GAD-Ab）阳性率均明显高于2型糖尿病患者，且I型糖尿病患者的3种抗体联合检测时的阳性率显著高于单项检测，差异有统计学意义（P<0.05）。说明胰岛β细胞过度自身免疫反应导致胰岛β细胞功能障碍，从而引起胰岛素分泌功能受损，符合T1DM的主要特征[1]。在检测这类抗体阳性率的同时联合检测患者生化指标，如FBG反映患者空腹血糖水平，INS反映胰岛素分泌水平，空腹CP反映胰岛β细胞功能水平等，对糖尿病的早期诊断、分型和治疗有很大的指导意义。

糖尿病患者血清中的胰岛素抗体阳性率的检测对T1DM与T2DM的临床分型诊断有一定的指导价值，有利于对糖尿病的正确分型、早期预测，并能提供有效依據。

[参考文献]

[1] 鲍彩丽，俞莹，刘雯，等.胰岛自身抗体和生化指标在糖尿病分型诊断中的应用价值[J].中国当代医药，2017，24（24）：112-114.

[2] 陈程，李双庆.胰岛素抗体及其临床意义[J].国际检验医学杂志， 2014， 35（12）： 1599-1602.

[3] 李发贵，李爱玲，吴兆芳，等.胰岛素抗体阳性2型糖尿病患者血清胆红素水平变化研究[J].中华临床医师杂志：电子版，2015，9（03）：395-399.

[4] 周方励，田浩明.糖尿病患者外源性胰岛素诱导胰岛素抗体产生的临床意义[J].实用医院临床杂志，2014，11（1）：18-21.

[5] 李发贵，吴兆芳，韩红梅，等.胰岛素抗体阳性2型糖尿病患者血清尿酸水平变化研究[J].中华临床医师杂志：电子版，2016，10（19）：2847-2850.

[6] 周晖，李正康，徐晓明，等.胰岛自身抗体和生化指标在糖尿病分型诊断中的应用价值[J].重庆医学，2016，45（21）：2909-2913.

[7] 李发贵，吴兆芳，迟庆霞，等.重组人胰岛素治疗2型糖尿病免疫原性研究[J].中华临床医师杂志：电子版，2013，7（20）：9081-9085.

[8] 徐福子，姜正二.糖尿病自身抗体检测在糖尿病分型中的诊断价值[J].中国处方药，2017，15（1）：109-110.

（收稿日期：2017-11-15）