1例晚期转移性乳腺癌伴重度骨痛患者药学监护效果评价*

李 梅，邓小莹，倪穗琴

（广东省广州市第一人民医院，广东 广州 510180）

6%～7%的新发乳腺癌患者初次诊断即为进展期乳腺癌，而最初诊断为早期乳腺癌的患者，接受辅助治疗后仍有30%最终会出现多发转移［1］。进展期乳腺癌患者的中位生存期仅为2～4年，目前认为其无法治愈，但可采用手术、放射治疗（简称放疗）、化学治疗（简称化疗）、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗为主的综合治疗，治疗目的是延缓疾病的进展，改善患者的生活质量，延长患者的生存期［2］。我院临床药师对1例晚期转移性乳腺癌伴重度骨痛的住院患进行了全程药学监护，协助临床医师制订了合理的治疗方案，减轻了患者的痛苦，使其最大程度获益，现总结如下。

1 临床资料

1.1 入院时情况

患者，女，51岁，体质量55 kg，身高156 cm，体表面积约1.63 m2，因“乳腺癌术后5年，骨痛3年，按期化疗”于2017年11月28日入院。患者5年前出现右乳房肿块，行右乳腺改良根治术＋系统淋巴结清扫术，术后病理示右侧乳腺浸润性小叶癌，免疫组化示雌激素受体（ER）（＋ ＋ ＋）、孕激素受体（PR）（＋ ＋ ＋）、原癌基因人类表皮生长因子受体2基因（CerB2）（＋＋）、表皮生长因子（EGFR）（－）、E－钙粘素（－），淋巴结 0／13枚转移，病理分期T2N0M0，术后予CAF方案（环磷酰胺＋多柔比星＋氟尿嘧啶）化疗5个疗程后，先后服用“他莫昔芬及来曲唑”行内分泌治疗。3年前出现腰痛，为牵涉性痛，持续时间不定，间有右下肢麻痹不适情况。自行停用内分泌治疗药物，予“布洛芬”止痛治疗，疼痛无明显好转。1年前行SPECT检查示：左下颌骨，胸骨，多个胸腰椎，左第2，3，5肋骨，右第6肋骨，双侧骶髂关节，双侧肱骨头，右侧髋骨见局灶状及片灶状放射性浓集灶，考虑全身多发性骨转移。未给予进一步治疗。2017年7月开始逐渐出现右下肢活动受限，伴反复牵涉性麻痹痛，夜间睡眠较差，疼痛数字评分法（NRS）评分为4～7分。2017年11月查胸、腹CT平扫及增强示：“右侧乳腺癌术后”，右侧腋下多发软组织占位影，考虑多发淋巴结转移；全身多发骨转移。予“紫杉醇脂质体180 mg d1＋吡柔比星60 mg d1”方案化疗，辅以“他莫昔芬＋甲地孕酮”内分泌治疗，过程顺利。目前止痛治疗方案为“羟考酮缓释片20 mg q12h（12 h 1次）＋普瑞巴林75 mg bid（每日2次）＋塞来昔布 0.2 g bid”，患者麻痹性疼痛较前稍减轻，活动时仍间断有下肢麻痹疼痛不适，夜间睡眠稍差，偶有痛醒情况发生。NRS评分为2～7分。近1个月来，患者精神可，饮食可，大、小便正常，体质量稍增加。既往对头孢类药物过敏，表现为一过性晕厥。2012年行子宫肌瘤手术，术后已停经。个人史、家族史等无特殊。

入院体格检查示生命体征正常，卡氏生活质量（KPS）评分为60分。慢性面容，右锁骨上可触及数个肿大淋巴结，质硬、固定、无压痛，直径最大约2 cm，全身浅表淋巴结无肿大，右侧乳房缺如，余未见明显异常。入院查妇科肿瘤组合三项［癌胚抗原（CEA）定量、糖类抗原 125（CA125）、糖类抗原 19 －9（CA19 －9）］、血常规、肝肾功能、心肌酶谱、心电图等均未见明显异常。

入院诊断：右乳腺浸润性小叶癌术后复发并多发骨转移、淋巴结转移。

1.2 药物治疗过程

入院后，给予患者内分泌治疗及“紫杉醇脂质体180 mg d1＋吡柔比星60 mg d1”方案化疗，并给予止痛等对症治疗。详见表1至表3。患者入院当天出现爆发性疼痛，NRS评分为7分，予盐酸吗啡片10mg口服滴定，滴定24 h共用40 mg，次日换算为羟考酮缓释片30 mg，12h口服1次，疼痛控制可，NRS评分为2分。11月29日，给予“紫杉醇脂质体180 mg d1＋吡柔比星60 mg d1”方案化疗，并给予化疗预处理及预防化疗所致恶心、呕吐等药物，化疗过程顺利，未出现恶心、呕吐、过敏反应等不良反应。住院期间，患者未诉有感觉异常、肢体麻木、心脏不适等。12月1日，复查患者血常规及肝肾功能等未见明显异常，予出院。

2 用药分析

2.1 化疗方案

化疗方案的选择：根据乳腺癌诊治指南与规范，在决定治疗方案前，应尽可能对复发或转移部位进行活检，明确诊断和重新评估肿瘤的ER，PR，HER－2状态。另外，免疫组化学检测CerB2（＋＋）的患者应进一步行原位杂交法（CISH）或荧光杂交法（FISH）检测，以明确是否有基因扩增［3－4］。临床药师协助临床医师制订治疗方案时，建议重新评估肿瘤ER，PR，HER－2的状态，临床医师接纳上述建议，但患者考虑其自身经济等因素予拒绝，并签署知情同意书。该患者术后无病间隔期短，疾病进展迅速，为快速缓解疾病伴发症状，延缓肿瘤进展，首选化疗合理。根据乳腺癌相关指南推荐，复发转移性乳腺癌的首选化疗方案包括单药序贯化疗和联合化疗。其中，联合化疗比单药化疗有更好的客观缓解率和疾病进展时间，可使症状迅速缓解或使肿瘤迅速缩小，其方案包括环磷酰胺＋多柔比星＋氟尿嘧啶，环磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶，环磷酰胺＋多柔比星，多柔比星＋多西他赛／紫杉醇等。需要指出的是，吡柔比星价格较多柔比星和表柔比星等蒽环类药物低，且在中国临床实践中，用吡柔比星代替多柔比星可行。故该患者使用紫杉醇脂质体＋吡柔比星方案化疗，每月1次，是否长期化疗待评价该化疗方案的疗效、药品不良反应和患者生活质量后权衡决定。

表1 患者住院期间的化疗方案及化疗所致不良反应的治疗方案

表2 患者住院期间的内分泌治疗方案

表3 患者住院期间的止痛治疗方案

化疗预处理：紫杉醇常见药品不良反应除骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、肝脏毒性等外，还有过敏反应。可在使用紫杉醇前30 min静脉注射地塞米松5～10 mg，肌肉注射苯海拉明50 mg，静脉注射西咪替丁300 mg，以预防紫杉醇可能引发的过敏反应［5］。该患者使用紫杉醇脂质体前30 min使用地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁合理。

化疗相关恶心呕吐（CINV）的预防：化疗方案致吐风险级别高、年龄较轻，且女性是发生CINV的独立风险因素［6］。根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）止吐临床实践指南中关于静脉用抗肿瘤药物的致吐风险分级，吡柔比星用量＜60 mg／m2为中度致吐风险药物，紫杉醇脂质体为低致吐风险药物。根据联合化疗时应根据最高致吐风险级别的化疗药给予止吐药的原则，该患者的紫杉醇脂质体＋吡柔比星化疗方案为中度致吐风险级别。虽然患者既往使用止吐药的情况不明，但该患者为使用中致吐风险化疗的51岁女性，为CINV的高危人群，可按中度致吐风险选择预防化疗所致恶心呕吐的药物治疗方案。按照时间发生的先后，CINV分为急性、延迟性、预期性、爆发性和难治性5种类型。延迟性恶心呕吐多在化疗24 h后发生，常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素化疗时，可持续数天。根据化疗所致恶心呕吐指南推荐，可选用5－羟色胺3（5－HT3）受体拮抗剂＋地塞米松或神经激肽1（NK－1）受体拮抗剂或劳拉西泮或H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂方案预防化疗所致恶心呕吐。另外，指南还指出，H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者；NK－1受体拮抗剂仅选择性用于有中度致吐风险的部分患者，如卡铂用量≥300mg／m2、环磷酰胺用量≥600 ～1 000 mg／m2、阿霉素用量≥50 mg／m2。该患者饮食可，既往无胃部疾病，阿霉素用量＜50mg／m2，中度致吐风险，推荐使用地塞米松＋5HT3受体拮抗剂即可预防化疗所致恶心呕吐。该患者大范围使用地塞米松＋昂丹司琼（5HT3受体拮抗剂）＋奥美拉唑（质子泵抑制剂）预防化疗所致恶心呕吐略显积极，且该患者平时并未使用胃肠道损伤高风险的药物，长期使用奥美拉唑有过度使用质子泵抑制剂的嫌疑。临床药师建议临床医师停用奥美拉唑，临床医师接纳上述建议，化疗后第1天停用，停药后，患者未出现明显不适。

2.2 内分泌治疗方案

根据乳腺癌的NCCN指南，对于复发或Ⅳ期乳腺癌且绝经的患者，可给予芳香化酶抑制剂、他莫昔芬、托瑞米芬、甲地孕酮等内分泌治疗。结合患者自身的经济情况，给予他莫昔芬和甲地孕酮内分泌治疗合理。但除促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）外，辅助内分泌治疗和化疗同时使用可能会降低疗效，所以该患者应在化疗后使用他莫昔芬和甲地孕酮进行内分泌治疗。

2.3 止痛治疗方案

该患者有他莫昔芬及来曲唑的长期用药史，予查骨密度（BMD）及BND评分为－0.5，排除骨质疏松所致骨痛，结合病史及入院检查结果考虑疼痛来源主要为乳腺癌伴全身多发性骨转移及肿瘤压迫神经所致癌痛。

患者入院时使用的止痛治疗方案对疼痛控制不佳，且患者入院当天出现爆发性痛。根据癌症疼痛诊疗规范及专家共识［7－8］，癌痛维持治疗期间，当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，应立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定，解救剂量为前24 h用药总量的10% ～20%。所以该患者出现爆发性疼痛时，临床药师结合“首选口服给药”的原则，建议临床医师给予速效吗啡片10mg进行疼痛滴定。

另外，考虑患者下肢麻痹性疼痛为肿瘤侵犯神经所致神经性疼痛，给予普瑞巴林治疗后，麻痹性疼痛较前减轻，可继续使用。但由于塞来昔布为非甾体抗炎止痛药，常见胃肠道反应、肝肾功能损伤、心脏毒性等不良反应，不宜长期使用，且患者平时使用塞来昔布止痛疗效并不佳，当非甾体抗炎镇痛药的用药剂量达到一定水平后，增加用药剂量不但不能增强其止痛效果，反而会增加药品不良反应的发生［9］，故建议临床医师停用该药，重新滴定疼痛治疗剂量。

临床医师接纳上述建议，停用塞来昔布胶囊，并予盐酸吗啡片10 mg进行疼痛滴定，患者24 h使用盐酸吗啡片进行疼痛滴定次数为4次，总滴定剂量为40 mg。指南指出，患者每日短效阿片解救用药次数大于3次时，应当考虑将前24 h解救用药换算成长效阿片类药按时给药。临床药师按照吗啡（口服）：羟考酮（口服）＝（1.5～2）∶1的剂量进行换算，得出羟考酮每天的剂量为60～67 mg，故建议临床医师将止痛方案调整为羟考酮缓释片30 mg口服，12 h 1次，临床医师接纳上述建议，患者疼痛控制可，NRS评分2分。

3 讨论

乳腺癌术后辅助全身治疗方案的制订，应基于患者乳腺癌复发风险的个体化评估，肿瘤病理分子分型，以及患者对不同治疗方案的反应性。一般来说，复发转移性乳腺癌选择的治疗方案，不仅要考虑患者肿瘤组织的ER，PR，HER－2状况，还要考虑患者的年龄、月经状态，疾病进展是否缓慢等因素。疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移患者则首选化疗，对于HER－2过表达的患者，应考虑含曲妥珠单抗的治疗方案。

在癌症化疗过程中，最常见的不良反应就是CINV。急性剧烈的恶心呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良等，严重者可能因消化道黏膜损伤而发生出血、感染甚至死亡。此外，严重的呕吐还可能造成患者心理上的改变，如抑郁、恐惧等，进一步加重化疗的不良反应，导致化疗无法正常进行，影响疗效。因此，减轻或消除患者化疗导致的恶心呕吐症状，对保证化疗的顺利进行尤为重要。该患者化疗后住院观察2 d，临床药师并未监测到其有恶心、呕吐症状。阿霉素所致延迟性恶心呕吐多在化疗后24 h后出现，该患者出院后亦不可放松警惕，临床药师对患者及家属进行用药教育时应嘱其出现不适时及时就诊。

另外，不管是吡柔比星还是紫杉醇脂质体，骨髓抑制都是剂量限制性毒性，且均主要表现为粒细胞减少。吡柔比星出现粒细胞减少平均最低值一般在化疗后第14天，第21天恢复；而紫杉醇脂质体粒细胞减少发生的时间稍早，一般在用药后8～10 d发生，其严重的中性粒细胞减少的发生率为47%［10－11］。患者住院时间较短，未监测到骨髓抑制的药品不良反应并不代表其不会发生，故临床药师进行用药教育时，还应指导患者出院后定期返院监测，如出现骨髓抑制应及时治疗。

癌痛是肿瘤进展常伴发的一种疾病。疼痛是继心率、血压、脉搏和呼吸之后的第五大生命体征，它是一种与实际的或潜在的组织损伤，或与这种损伤的描述有关的一种令人不愉快的感觉和情感体验，包括感觉、情感、认知和社会成分的痛苦体验，治疗疼痛对于改善癌症患者生活质量至关重要［12］。

综上所述，晚期转移性乳腺癌伴重度骨痛的患者，化疗及内分泌治疗是减缓肿瘤进展的对因治疗，而癌痛的治疗是减轻患者痛苦的对症治疗，两者均是提高患者生活质量，延长其生存期的重要举措。临床药师在患者全程的用药监护中，提高了患者治疗方案的合理性，监测了其药品不良反应的发生，参与临床多学科治疗，使患者治疗个体化，获益最大化。