2型糖尿病伴认知功能障碍患者基于体素的脑形态学MRI研究

湖北省黄冈市中心医院神经内科(湖北 黄冈 438000)

姜 华 宛 丰 吕衍文高 聚 周 刚 王佳君

2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)是糖尿病主要类型，可引起中枢神经系统渐进性损害，是导致认知功能障碍(Cognitive impairment,CI)及痴呆发生的重要危险因素[1]。既往研究发现，T2DM伴CI患者其存在脑部功能及结构改变特征，表现为额叶为主的脑组织损伤，部分伴广泛性白质纤维微观结构受损，或伴海马结构异常等[2]。基于体素的形态学测量法是用于评定脑灰质异常的新型手段，早期已被证实在神经及精神功能障碍相关疾病的大脑灰质结构改变的检查及诊断中有其较高的应用价值，但围绕单纯CI及痴呆患者脑灰质体积改变的研究报道较多[3]，而对T2DM伴CI患者脑结构的变化规律尚少见报道。基于此，为探讨T2DM伴CI患者脑结构改变的特点，现对我院收治的40例T2DM伴CI、45例单纯T2DM及30例正常健康人进行了基于体素的形态学分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2011年2月～2016年1月我院收治的40例T2DM并CI(D-CI组)与45例T2DM无CI患者(T2DM组)作为研究对象，选择同期入院体检的30例正常健康人作为对照组。D-CI患者均符合美国糖尿病协会通过的T2DM诊断标准[4]，空腹血糖≥7.0mmol/L，餐后2h血糖≥11.1mmol/L；年龄48～70岁，受教育年限＞6年；糖尿病病程2～10年；主诉记忆力减退，简易精神状态量表(MMSE)评分超过24分，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分低于26分；日常生活能力正常；一般认知功能正常，未达痴呆标准；入院后均完成MRI检查，临床资料完整。T2DM组均满足糖尿病诊断标准；心肝肾肺功能基本正常；MRI检查资料完整。对照组均为同期来我院体检中心查体的健康志愿者，均完成头颅MRI检查，无神经系统病灶；未合并认知功能障碍；无药物滥用史。排除标准：合并酮症酸中毒或昏迷者；既往有严重脑血管病史者；脑外伤、癫痫、痴呆、精神发育迟滞者；伴甲状腺功能减退者；合并影响认知功能疾病者；重度酒精依赖者；有精神活性药物滥用史者。D-CI组男25例，女15例；年龄(59.6±5.4)岁；糖尿病病程(5.3±1.7)年。T2DM组男29例，女16例；年龄(60.0±5.9)岁；糖尿病病程(5.0±1.5)年。对照组男17例，女13例；年龄(59.9±5.6)岁。

1.2 方法入院后均完成MRI检查。采用荷兰飞利浦公司生产的Intera Achieva 3.0T超导性磁共振扫描仪进行MRI检查，标准8通道头颅线圈，检查前嘱患者放松，安静，线圈内部置软垫，头部固定，先作常规MRI斜轴位T1WI(TR=2500ms，TE=24ms)、T2WI(TR=5100ms，TE=130ms)、T2FLAIR(TE=9000ms，TR=120 ms，IR=2100ms)扫描，层厚均为1.0mm，层间距1.5mm，矩阵512×288，NEX=2；并作矢状位T1WI序列扫描，沿垂直于右侧海马长轴方向进行扫描，TE=2400 ms，TR=24ms，层厚1.0mm，层间距1.2mm，FOV=230×230mm，获取海马结构边缘，勾画轮廓。常规扫描完毕后切换至三维磁化准备快速梯度回波(3D MPRAGE)采集矢状位T1加权序列脑结构数据，TR=1900ms，TE=2.52ms，翻转角=9°，层厚=1mm，矩阵=256×256，采集层数为176层，体素大小1.0mm×1.0mm×1.0mm。

1.3 数据预处理数据采用SPM8软件(SPM，Wellcome Department of cognitive Neurology，London，UK)中vbm8工具箱(http∶//dbm.neuro.unijena.de/wbm8)进行图像预处理，在MatLab(7.0，Mathworks，Inc.，Sherborn，Mass)上执行操作，采用Dartel工具箱，对原始图像进行分割，导入Dartel内，将三维脑图像分割为灰质、白质、脑脊液三部分，并应用Dartel算法进行空间标准化与非线性调制，采用8mm三维高斯核卷积完成空间平滑，并计算总颅脑体积(Total intracranial volume，TIV)(TIV为灰质、白质、脑脊液三项之和)。皮下深部灰质结构采用FreeSurfer图像分析软件(5.3.0，Charlestown，MA，USA)进行分析。

1.4 统计学处理采用SPSS20.0统计学软件分析数据，SPM软件中一般线性模型灰质体积进行组间双样本t检验，组间差异均进行双侧检验，多组总灰质体积采用单因素ANOVA方差分析，有统计学意义者进行Dunnett-t检验，并采用偏相关分析对T2DM伴CI受损灰质体积与认知功能障碍相关性进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组3D MPRAGE序列脑白质总体积、总灰质体积比较三组脑白质总体积对比差异无统计学意义(P＞0.05)，D-CI组总灰质体积低于T2DM组与对照组(P＜0.05)，T2DM组总灰质体积又低于对照组，对比差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 各组3D MPRAGE序列脑白质总体积、总灰质体积比较（s）

表1 各组3D MPRAGE序列脑白质总体积、总灰质体积比较（s）

注：与对照组比较，*P＜0.05，t=18.920、10.401；与T2DM组比较，#P＜0.05，t=14.876

组别 脑白质总体积（ml） 总灰质体积（ml）D-CI组（n=40） 536.22±65.41 586.52±4.79*#T2DM组（n=45） 508.23±61.62 602.65±5.16*对照组（n=30） 534.95±68.26 621.26±10.23 F 2.810 117.290 P 0.065 ＜0.001

2.2 各组局部脑灰质变化比较经VBM分析得出，对照组左侧梭状回、右侧颞中回、左侧颞上回、左右侧枕中回、左侧楔前叶、左侧内侧额叶、左侧额上回、左右侧前扣带回、左右侧后扣带回局部脑灰质体积高于T2DM组(图1)，其双侧颞上回、双侧颞中回、双侧梭状回、双侧枕中回、双侧枕下回、双侧楔前叶、右侧顶下小叶、右侧额上回、双侧前/后扣带回、左侧钩回、左侧杏仁核、左侧海马旁回、右侧海马局部脑灰质体积高于D-CI组(图2)；而D-CI组左侧颞中回局部脑灰质体积低于T2DM组(图3)。

2.3 各组皮层下深部灰质结构体积比较D-CI组左右侧海马体积均低于T2DM组与对照组，T2DM组左右侧海马体积又低于对照组，对比差异有统计学意义(P＜0.05)，其余各分区灰质结构体积比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 各组皮层下深部灰质结构体积比较（，mm3）

表2 各组皮层下深部灰质结构体积比较（，mm3）

注：与对照组比较，*P＜0.05，t=2.784、1.987；t=2.828、1.937；与T2DM组比较，#P＜0.05，t=2.051、2.031

分区 D-CI组（n=40） T2DM组（n=45） 对照组（n=30） F P左侧伏隔核 465.66±110.34 468.98±108.95 481.36±99.06 0.965 0.326左侧杏仁核 1178.26±225.45 1195.26±248.99 1201.46±221.42 0.116 0.735左侧尾状核 3210.89±350.26 3222.78±331.26 3299.42±405.65 2.698 0.104左侧海马 3326.41±400.46*# 3451.26±365.11* 3599.68±414.26 5.930 0.004左侧苍白球 1754.26±230.56 1756.98±266.54 1769.65±272.26 0.306 0.581左侧壳核 4578.26±426.69 4597.02±450.26 4646.97±480.67 0.917 0.341左侧丘脑 7341.26±642.07 7395.41±685.26 7447.17±650.26 0.902 0.345右侧伏隔核 350.46±90.56 359.45±88.71 372.51±90.36 0.876 0.351右侧杏仁核 1221.56±225.41 1223.65±226.51 1235.05±233.67 0.139 0.711右侧尾状核 3305.74±245.68 3337.95±232.36 3400.15±380.75 1.703 0.193右侧海马 3497.56±300.41*# 3622.23±265.54* 3746.26±435.12 5.441 0.006右侧苍白球 1732.26±290.54 1742.56±287.61 1749.58±254.13 0.078 0.778右侧壳核 4613.56±560.41 4645.22±555.38 4652.89±547.36 0.063 0.804右侧丘脑 7149.58±452.26 7158.98±682.06 7235.13±655.58 1.901 0.172

图1 对照组、T2DM组相比灰质减少区域。图2 对照组、D-CI组相比灰质减少区域。图3 D-CI组、T2DM组相比灰质减少区域（注：图1-3为三维脑表面渲染图，红色标记为组间比较灰质体积减少区，蓝色标记为增大区域；L：左侧；R：右侧。）

2.4 T2DM伴CI受损灰质体积与认知功能障碍相关性分析T2DM左侧颞中回体积、左侧海马体积、右侧海马体积均与患者认知功能障碍程度呈负相关，体积越小，患者认知障碍程度越高，见表3。

表3 T2DM伴CI受损灰质体积与认知功能障碍相关性分析

3 讨 论

本研究采用MRI对T2DM、T2DM伴CI患者及正常健康人进行检查发现，与正常人比较，T2DM伴或不伴认知功能损害患者均存在脑区灰质体积缩小表现，但与单纯T2DM患者比较，T2DM伴CI患者其总灰质体积缩小更显著，提示2型糖尿病患者从正常认知进展为认知功能障碍的过程中存在广泛性的脑灰质功能受损表现。同时本研究还发现，D-CI组其内侧颞叶灰质体积小于T2DM组与对照组，提示T2DM患者认知障碍发展过程中伴内侧颞叶萎缩，且T2DM伴CI患者与单纯T2DM患者相比其左侧颞中回灰质体积明显缩小，同时T2DM患者左侧颞中回灰质体积与认知功能障碍程度呈负相关，提示左侧颞中回灰质体积越小，患者认知障碍越严重。

早期有学者发现，2型糖尿病患者其颞叶、枕叶、额叶等多个脑区均存在代谢紊乱表现，部分伴脑血流异常[5-6]。本研究根据VBM软件分析结果发现，T2DM患者较正常健康人其额叶、枕叶、颞叶等脑区灰质体积降低，提示2型糖尿病患者在发生认知障碍前部分脑区已存在损伤，因此为避免T2DM病情进展，必须予以积极的治疗干预，旨在减轻灰质损伤程度。同时本研究还发现，与对照组比较，D-CI组患者其灰质损伤程度较T2DM组高，损伤范围更广，表明T2DM伴CI患者其脑萎缩程度较单纯T2DM患者高，提示神经退化可能在T2DM患者认知功能障碍中有其重要作用。叶虹等[7]研究发现，T2DM伴或不伴CI患者均可见内侧颞叶萎缩。但本研究中D-CI组患者其内侧颞叶萎缩程度高，但单纯T2DM患者未伴内侧颞叶萎缩，可上述结论有其差异性，可能与本组纳入样本数量较少有关。但内侧颞叶系负责记忆及行为功能的脑组织结构，D-CI组患者其内侧颞叶明显萎缩，提示其可能参与T2DM患者发生CI的病理过程。也有研究者[8-9]指出，较大一部分T2DM患者均伴颞叶灰质变薄。本研究发现，D-CI组与T2DM组患者颞叶体积均降低，但D-CI组与T2DM组相比仅伴左侧颞中回萎缩，提示T2DM患者认知功能降低过程中颞叶可能系最先损伤部位。

既往已被证实海马结构及功能异常均与T2DM存在关联[10-11]。本研究中，与对照组相比，T2DM组与D-CI组患者双侧海马体积均降低，对比差异有统计意义(P＜0.05)。同时相关性分析提示，双侧海马体积均与认知障碍程度呈负相关，即体积越小，患者认知功能损害越严重，与早期研究报道结论[12-13]一致。一般海马结构异常患者常伴记忆能力及学习能力损害，因此T2DM患者海马损伤系其认知障碍的潜在危险因素[14-15]。但本研究尚未发现T2DM组、D-CI组患者皮层下深部灰质结构发生改变，可能与T2DM患者其海马区存在高浓度胰岛素受体有关，易引起海马神经元受损[16-17]。因此认为T2DM伴CI患者其海马结构退行性改变较皮层下深部灰质结构受损更早，且程度更高。但本研究同样存在一定的局限性，首先，纳入研究样本数量较小；其次，尚未将药物因素对T2DM患者认知功能的影响归入研究范畴，且本研究为横向设计，未探讨海马亚区结构的纵向变化，均为研究的不足之处，需进一步扩充样本量进行深入研究。

综上所述，单纯T2DM患者与T2DM伴CI患者均伴不同脑区灰质体积萎缩，但以T2DM伴CI患者脑区萎缩更为明显，尤其以颞中回灰质体积萎缩程度更高，同时T2DM伴CI患者其海马区系受损最为严重区域，均是引起患者认知障碍的原因，且T2DM左侧颞中回体积、左侧海马体积、右侧海马体积均与其认知功能障碍程度呈负相关，一般上述区域体积越小，患者认知障碍程度越高。