黑曲霉次级代谢产物的研究进展

赵梦冉 韦 歆

摘 要：黑曲霉的次级代谢产物结构新颖多样且具有显著的药理活性，目前已被广泛应用。本文回顾和总结了近年来黑曲霉次级代谢产物的研究进展，总结了其研究意义并提出了未来展望。

黑曲霉是公认安全的微生物， 具有多种活性强大的酶系，可以用于生产多种酶，该菌种广泛应用于生产酶制剂，是重要的工业发酵菌种，用途非常广泛。黑曲霉在几乎所有的富氧环境中均可发现，除了能够产生大量有用的胞外酶和有机酸外，还能产生具有新颖结构和显著药理活性的次级代谢产物。

一、黑曲霉次级代谢产物研究现状

李祝等[1-2]分离到一株A. niger xj对根癌土壤杆菌 Agrobacterium tumefaciens 及Staphylococcus aureus 具有抑制作用。 Song YC等[3]从 A. niger 发酵产物中分得的 4 种 γ-萘-吡喃酮类化合物具抗细菌及真菌活性。

周会楠[4]从福建红树林植物榄李 Lumnitzera racemosa 根泥来源样品中分离筛选出1株具有细胞毒活性的黑曲霉菌株ZHN2-20，从中分离鉴定得到5个甾体类化合物。分别是：helvolic acid，methyl helvolic acid，（22E，24R）-ergosta-7，9（11），22-triene-3β，5α，6β-triol，cerevisterol，（22E，24R）-ergosta-1，9（11），22-triene-3β，5α-diol。实验结果表明，在最高浓度50 μM时，化合物（22E，24R）-ergosta-7，9（11），22-triene-3β，5α，6β-triol与化合物（22E，24R）-ergosta-1，9（11），22-triene-3β，5α-diol对HL-60和K-562这2株人白血病细胞株有较强的抑制率，表现出一定的抑制活性，为该菌次级代谢产物中的活性成分。

张翼[5]从菌株 A.niger EN-13 中分離鉴定出9个新化合物：包括2个鞘酯类化合物、3个萘并-γ-吡喃酮类化合物、3个苯乙基取代的α-吡喃酮类化合物和1个甾体Diels-Alder加成产物，另有1个新的天然环二肽被分离鉴定。结果显示3个化合物具有弱或中等强度的抑制白色念珠菌生长的活性，另外3个化合物显示了弱或中等强度的抑制黑曲霉生长的活性。

关丽萍等[6]人从海洋真菌黑曲霉2HL-M-8 次级代谢产物中分离得到 11个化合物，分别鉴定为3β，15β-二羟基-（22E，24R）-麦角甾-5，8（14），22-三烯-7-酮、gymnasterone C、malformin A1、malformin A2、5α，8α-过氧-（22E，22R）-麦角甾-6，22-二烯-3β-醇、（22E，24R）-麦角甾-5，7，22-三烯-3β-醇、麦角甾-5，8，22-三烯-3β-醇、3-异丁基吡咯并哌嗪-2，5-二酮、环（异亮氨酸-脯氨酸）、环（丙氨酸-脯氨酸）和3-异丁基-8-羟基吡咯并哌嗪-2，5-二酮。采用 MTT 法测定11个化合物对人肺腺癌细胞（A549）、白血病细胞（HL-60）人胃癌胞（MGC-803）的体外抗细胞增殖活性。化合物gymnasterone C、malformin A1和malformin A2对人肺腺癌细胞（A549）的 IC50 值分别为54. 50、15. 25和36. 30 μM ；对白血病细（HL-60）的 IC50 值分别为23. 83、22. 95和21. 20 μM；对人胃癌细胞（MGC-803）的 IC50值分别为5. 28、17. 48和11. 38 μM。化合物（22E，24R）-麦角甾-5，7，22-三烯-3β-醇和麦角甾-5，8，22-三烯-3β-醇为首次从曲霉属中分离得到的。化合物（22E，24R）-麦角甾-5，8，22-三烯-3β-醇、3-异丁基吡咯并哌嗪-2，5-二酮和环（异亮氨酸-脯氨酸）对选定的人肿瘤细胞具有一定的体外抗增殖活性。

二、研究意义

综合以上的研究分析，可知黑曲霉的次级代谢产物结构类型多样，同分异构体较多。在已从黑曲霉的次级代谢产物中分离到的化合物中：吡喃酮和甾体类化合物较多，少数生物碱类化合物；经过抗菌活性测试、抗肿瘤活性测试及卤虫致死活性测试等一系列实验分析，得出一些黑曲霉次级代谢产物具有抗肿瘤活性、抗菌活性以及细胞毒活性，这为抗菌、抗肿瘤和细胞毒类药物的研发提供了一定的依据和参考。

三、未来展望

黑曲霉的次级代谢产物中，提取分离出更多具有抗菌、抗肿瘤等药理活性的化合物并早日研发出相应的临床药物，供患有疾病的人群使用，对人们和社会具有重要的意义。

参考文献：

[1] 李祝. 根癌农杆菌拮抗真菌的筛选、发酵及有机锡新化合物抗TMV、抗癌机制研究 [D]. 贵阳： 贵州大学， 2008.

[2] 李祝， 肖洋， 梁综琦， 李颖， 周雪梅. 黑曲霉产抗菌成分液体发酵条件的研究 [J]. 酿酒科技， 2008， 167 （5） ： 24-26.

[3] Song YC， Li H， Ye YH， Shan CY， Yang YM， Tan RX. Endophytic naphthopyrone metabolites are co-inhibitors of xanthine oxidase， SW1116 cell and some microbial growths [J]. Fems Microbiology Letters， 2004， 241： 67.

[4] 周会楠. 三株红树林来源真菌次级代谢产物及其抗肿瘤活性的研究 [D]. 青岛

[5] 张翼. 两株海藻内生真菌次生代谢产物及其生物活性研究 [D]. 中国科学院研究生院， 2007.

[6] 关丽萍， 周婷婷， 李达翃， 赵楠， 李占林， 白皎， 华会明. 海洋真菌黑曲霉 2HL-M-8 次级代谢产物的分离鉴定及抗肿瘤活性 [J]. 中国药物化学杂志， 2016， 129 （1）， 49-55.