静息态收缩期心肌灌注成像诊断猪慢性心肌缺血的可行性研究

杨奕婧 ，侯 阳 ，马 跃 ，张晓娟 ，王玉科 ，余 美 ，隋 时

（1.中国医科大学附属盛京医院放射科 医学影像计算教育部重点实验室，辽宁 沈阳 110004；2.辽阳第三人民医院CT室，辽宁 辽阳 111000；3.辽宁省人民医院放射科，辽宁 沈阳 110016；4.第四军医大学唐都医院放射科，陕西 西安 710038）

随着CT成像技术的不断发展，其不仅可以提供冠状动脉解剖学信息，还可以提供如心肌灌注等生理功能信息。临床研究中，常用静息-负荷心肌灌注或腺苷负荷动态心肌灌注成像检查心肌缺血病变。研究表明静息-负荷CT心肌灌注成像（CTP）[1]及腺苷负荷动态CTP[2-3]检测心肌缺血病变的诊断价值与心肌核素灌注类似。但负荷药物副作用、连续扫描辐射剂量大不易为患者接受，是限制其广泛应用的主要因素。

静息CTP图像通常来源于CT冠状动脉血管成像（CCTA）检查，无重复扫描的额外辐射剂量及对比剂负荷。Branch等[4]研究表明利用CCTA图像重建的静息态CTP在诊断急性冠脉综合征方面有高敏感性，并且可以提高阳性预测值。但Troupis等[5]用320排CT对重度冠脉狭窄和无冠脉狭窄患者的静息态CCTA图像的心肌密度变化进行评估，表明静息态CTP不能可靠的检测心肌缺血。静息态CTP目前仍处于研究阶段,本研究我们利用小型猪慢性心肌缺血模型探讨静息态收缩期CTP诊断慢性心肌缺血的可行性。

1 资料与方法

1.1 动物模型

7只健康巴马小猪，雌雄不限，体质量（22～30，25.1±2.5） kg。诱导麻醉后连接心电监护。经耳缘静脉建立静脉通道。前胸部术区备皮切开、逐层分离，进入胸腔后暴露心包，寻找左冠状动脉前降支主干，游离前降支近段约 0.5～1 cm，血管钳夹持Ameroid 缩窄环（直径 2.5 mm，Research Instruments SW，美国），缺口对准冠脉，迅速将前降支近段套入环内，缺口朝向心包方向。检查无异常后即停用麻醉，换青霉素（400 wu）液体输入。并逐层关胸、缝合皮肤、消毒切口、包扎。动物苏醒后送回饲养室。术后饲养3周，于三周末行CCTA检查，冠脉狭窄≥50%者进行下一步研究。狭窄程度未达标者，间隔2日再行下一步研究[6-7]。

1.2 研究方法

1.2.1 静息态收缩期 CTP

图像后处理与数据分析：将数据导入ziotation工作站进行图像后处理，观察软件确定收缩末期（ES）图像是否存在伪影，如有伪影，选择前或后5%期相。软件自动将心肌分为内、中、外三层，根据美国AHA心脏学会17节段[8]（心尖除外，计16节段）模型，计算每个节段心肌透壁灌注比（TPR，TPR=心内膜下心肌密度/心外膜下心肌密度），进行心肌灌注半定量分析，当TPR＜0.99或低于平均值一个标准差时认定为存在心肌缺血[9]。心肌灌注结果由2名有经验的医师盲法得出，如有差异，两人共同讨论得出一致结果。

1.2.2 腺苷负荷动态 CTP

扫描参数：扫描前准备、扫描机型、参数同静息态收缩期CTP。使用双筒高压自动注射器及微量注射泵连接耳缘静脉三通管。使用微量注射泵静脉匀速注射腺苷，剂量为 140 μg/（kg·min），6 min 注射完毕，腺苷注射3 min后，以3 mL/s流率注射造影剂1.0 mL/kg及30 mL生理盐水冲刷，采用前置门控方式，扫描起始时间为注药后4 s，每个心动周期触发一次扫描，触发时相R-R间期45%。

图像后处理与数据分析：将数据导入CTKinetics（美国，通用电气医疗集团）工作站进行灌注分析。得到心脏伪彩图后，根据美国AHA心脏学会17节段模型，测量每一节段感兴趣区得到心肌血流量值（MBF），测量区除外左室心内膜和心包下1 mm区域。每一节段MBF值测三次取平均值。利用测得各节段MBF值绘制ROC曲线并确定界值点，判断心肌灌注情况[10]。心肌灌注结果由2名有经验的医师盲法得出，如有差异，两人共同讨论得出一致结果。

1.2.313N-NH3PET 静息-腺苷负荷心肌灌注成像

扫描参数：PET-MPI扫描采用Discovery Elite PET/CT（美国，通用电气医疗集团），13N-NH3药物合成使用GE公司回旋加速器生产。PET扫描：采用3D采集模式，先行静息态MPI，经耳缘留置静脉10 s左右注射显像剂13N-NH3200～300 MBq，注射显像剂3 min后开始采集。30 min后行负荷MPI：静脉匀速注射腺苷，剂量为 140 μg/（kg·min），6 min 注射完毕，于注射腺苷3 min末注射显像剂13N-NH3200～300 MBq。注射显像剂3 min后待腺苷注射完毕启动PET/CT进行腺苷负荷MPI。图像重建：Viewpoint HD（+TOF）、Sharp IR、Filter cutoff 5、Subsets 24、Iteration 2扫描模式及重建，重建矩阵192×192。将PET心肌灌注显数据传至Xeleris工作站。

图像后处理与数据分析：PET图像在Xeleris工作站进行后处理，结果由2位有经验核医学医师盲法进行判断。心肌放射性分布采用美国AHA心脏学会17节段法，判断影像异常的标准：连续2个以上层面存在放射性分布稀疏或缺损判断为阳性。

1.3 统计学分析

统计分析软件应用SPSS version 20.0（SPSS，Chicago，Illinois，USA）及 MedCalc for Windows，version 12.7.7（MedCalc Software，Ostend，Belgium），计量资料用均数±标准差表示。以PET-MPI检查结果为金标准，计算静息态收缩期CTP及腺苷负荷动态CTP诊断心肌缺血的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和准确性，并采用 ROC曲线及DeLong’s方法对静息态收缩期CTP、腺苷负荷动态CTP的诊断价值进行比较。P＜0.05有统计学意义。

未来的二十年，印刷业会随着提高效率、稳定品质、降低成本这几个软环境的改变而改变，这也是爱克发希望跟中国的印刷企业一起去做的事情。

2 结果

建模成功7只猪，CCTA显示中度狭窄3只（狭窄度约50%～70%），重度狭窄4只（狭窄度约为80%～95%）。共112节心肌节段（除去心尖部）纳入分析，PET-MPI显示48个节段存在心肌缺血，其中前壁15节段、间隔壁21节段及侧壁12节段。

2.1 静息态收缩期CTP诊断慢性心肌缺血的价值

静息态收缩期CTP的TPR图检测出45个心肌缺血节段（图1）和67个正常心肌节段；与13N-NH3PET静息-负荷MPI相比，静息态收缩期CTP的TPR图示12个心肌节段出现假阳性结果（图2），15个心肌节段为假阴性结果。以PET-MPI为金标准对照，其诊断效能见表1。

2.2 腺苷负荷动态CTP诊断慢性心肌缺血的价值

腺苷负荷动态CTP检测出50个心肌缺血节段和62个正常心肌节段。腺苷负荷动态CTP示10个心肌节段出现假阳性结果，8个心肌节段为假阴性结果。以PET-MPI为金标准对照，其诊断效能见表1。

2.3 静息态收缩期CTP与腺苷负荷动态CTP诊断价值的比较

以PET-MPI为金标准，静息态收缩期CTP曲线下面积为0.75，腺苷负荷动态CTP曲线下面积为0.84。两种方法检出心肌缺血的诊断效能没有显著的统计学差异（P=0.07）（图 3）。

图1 图 1a，1b： 静息态收缩期CTP左室短轴伪彩图及二维图，可见左室前、间壁心肌灌注伪彩及CT值低于正常心肌（如△所示）。图1c：静息态收缩期CTP心肌TPR图，可见左室前、间壁存在心肌缺血。图 1d，1e：腺苷负荷动态CTP左室短轴伪彩图及二维图，可见与图1a，1b相同位置即左室前、间壁心肌灌注伪彩及密度低于正常心肌，其中图1e为勾画感兴趣区示意图，箭头示前、间壁缺血区域。图1f：PET-MPI重建左室短轴位，显示左室前、间壁存在心肌缺血。图1g：CTA图像，显示左前降支中段Ameroid环处中度狭窄。图1h：腺苷负荷动态CTP的时间密度曲线，箭头示心肌缺血区域曲线。Figure 1. Figure 1a,1b:The color map and two-dimensional map of the resting state systolic CTP on left ventricular short axis,the myocardial perfusion and CT value is lower than the normal myocardial on left ventricular anterior and septal wall(△).Figure 1c:The TPR of the resting state systolic CTP:myocardial ischemia on the left ventricular anterior and septal wall.Figure 1d,1e:The color map and two-dimensional map of the adenosine stress dynamic CTP on left ventricular short axis,the myocardial perfusion and CT value is lower than the normal myocardial on the same position of left ventricular anterior and septal wall with Figure 1a,1b(arrow).Figure 1f:Myocardial ischemia on the left ventricular anterior and septal wall of the PETMPI.Figure 1g:CTA:moderate stenosis of the left anterior descending artery.Figure 1h:The time-density curves of the adenosine stress dynamic CTP,arrow showed the curve of myocardial ischemia.

表1 静息态收缩期CTP及动态负荷CTP诊断效能比较

图3 以PET-MPI检查结果为金标准，静息态收缩期CTP及腺苷负荷动态CTP的ROC曲线。以PET-MPI为金标准，静息态收缩期CTP曲线下面积为0.75（95%可信区间：0.66，0.83）。腺苷负荷动态CTP曲线下面积为0.84（95%可信区间：0.76，0.90）。两种方法检出心肌缺血的诊断效能没有显著的统计学差异（P=0.07）。Figure 3. The ROC curve of the resting state systolic CTP and the adenosine stress dynamic CTP comparing with the PETMPI.The AUC of the resting systolic CTP was 0.75(95%CI:0.66,0.83),and the AUC of the adenosine stress dynamic CTP was 0.84(95%CI:0.76,0.90).There was no statistically significant difference in the diagnostic efficacy of two methods for detecting myocardial ischemia(P=0.07).

3 讨论

本研究表明静息态收缩期CTP具有较好的特异性、PPV和NPV，在诊断猪慢性心肌缺血方面是可行的。虽然敏感性稍低，但数据完全来源于CCTA，无需多时相扫描，不增加辐射剂量及造影剂用量，无额外的医疗费用，因而有一定的临床应用价值。

既往病理生理学研究发现[11-14]，心肌血流量主要受灌注压和微循环阻力影响，即与灌注压呈正比，而与心肌内微循环阻力呈反比，心肌内微循环阻力呈时相性变化。冠心病患者，当心肌代谢氧耗增加时，微血管反而收缩，加剧缺血，以收缩期心内膜下心肌和舒张期心外膜下心肌的缺血最为显著。既往研究结果表明利用静息态CTP检测心肌缺血病变诊断价值差异较大，诊断敏感性和特异性分别为75%～100%和 57%～98%不等[4，15-18]。本研究与上述静息态CTP研究结果一致，表明静息态CTP对心肌缺血性病变有较高的诊断价值。

与以往静息态心肌灌注研究不同的是，本文采用TPR半定量方法进行静息态心肌缺血的判定。TPR的理论基础是冠脉血流量的减少对不同心肌层的影响存在差异，心内膜层心肌对缺血比心外膜层心肌敏感[19]，因而冠脉狭窄时心内膜下心肌灌注变化较心外膜下更早发生，TPR值会减低。目前，应用TPR作为心肌灌注异常指标的研究尚较少。Geogre等[9]以定量冠状动脉造影结合SPECT作为金标准，评价药物负荷心肌灌注中TPR诊断左室心肌灌注异常的价值，显示在患者及心肌节段水平的敏感性、特异性、PPV及NPV分别为86%、92%、92%及85%和79%、91%、75%及63%。本研究首次利用TPR评价静息态收缩期CTP对慢性心肌缺血的诊断效能，虽然结果略逊于George的研究，考虑与药物负荷灌注增加了对缺血检出的敏感性有关，但初步证明应用TPR对静息态收缩期CCTA数据进行心肌灌注评价是可行的。今后尚待大样本人群研究进行验证。

本研究结果显示静息态CTP的敏感性及NPV低于负荷动态CTP。主要原因是：冠状动脉具有较强的储备能力。狭窄时，部分冠脉可通过调节增加相应冠脉血流量，以维持心肌氧耗。因此，冠心病患者在静息状态下可检测不到心肌缺血。而负荷检查的用药腺苷是一种强有力的冠状动脉扩张剂，在短时间内即可使冠脉达到最大扩张状态，使冠脉血流量和心肌氧耗失衡而导致心肌缺血。因而，药物负荷灌注可以检测出静息下不能显示的隐匿性缺血，其敏感性及NPV较静息灌注增高。此外，本研究中静息态CTP与负荷动态CTP诊断效能没有显著统计学差异，考虑可能与以下几点因素相关：①本组小猪缺血模型，血管狭窄程度高，均为中重度狭窄，导致心肌缺血程度较严重，静息态收缩期已有缺血改变。②既往静息态CTP研究多采用定性法或直接测量心肌密度CT值来评估心肌缺血，而本研究采用的TPR是半定量指标，更为客观，可提高对于缺血病变的诊断效能。

本研究显示静息态收缩期CTP有12个心肌节段出现假阳性结果，考虑这些灌注缺损假象可能是由于相邻骨骼、左心室内对比剂浓度较高产生射线硬化束伪影及扫描时心脏搏动、呼吸运动等因素导致运动伪影所致。本次研究有15个心肌节段为假阴性结果，考虑是由于建立动物模型时Ameroid环放置于广泛前壁供血的LAD，由于冠脉强大的储备能力和侧支循环的建立，轻度的心肌缺血在静息状态下可被掩盖，使静息态收缩期CTP无异常改变。尽管如此，由于CCTA与静息态收缩期CTP仅需一次扫描即可获得形态学和功能学信息，结合CCTA是否存在形态学狭窄，可以有效减少因伪影而致的CTP假阳性。

本研究的局限性：①与人相比，小型猪心脏观察较为困难，较小缺血灶不易识别。②本研究是一个小样本探索性动物研究，其结果有待进一步的研究证实。③静息态收缩期CTP需要重建收缩期末期左室短轴图像，当受到伪影影响时，需多时相后处理，费时费力，期望随着CT技术的发展，能进一步消除伪影干扰。④本研究仅评价了不同心肌灌注方法间诊断效能的差异，而未将不同程度冠脉狭窄对结果的影响纳入考虑，期望今后研究中进一步将静息态CTP与CCTA检查结合，提高诊断效能、减少结果偏倚。

综上所述，与PET-MPI相比，基于冠脉CTA图像的静息态收缩期CTP检查有较好的准确性。静息态收缩期CTP对心肌缺血病变的诊断效能与腺苷负荷动态CTP没有显著性差异。静息态收缩期CTP评价慢性心肌缺血病变具有可行性，使“一站式”检查冠心病成为可能。