补肾固本方治疗绝经后骨质疏松的临床研究

于海洋 汪海燕 徐克武 强胜林 刘涛

1. 甘肃中医药大学附属医院， 甘肃 兰州 730020 2. 甘肃中医药大学， 甘肃 兰州 730000

骨质疏松症(osteoporosis，OP) 是临床常见的慢性疾病，其特征是低骨量和骨质量的下降，导致骨脆性和骨折风险的增加。骨质疏松症是由世界卫生组织(World Health Organization, WHO)定义为通过双能X线吸收法测定为降低程度≥2.5个标准差、2.5个标准差偏低或低于平均峰值骨量的骨矿物质密度(年轻、健康成年人的平均值)。大约30%的绝经后妇女在美国和欧洲有骨质疏松症[1]。OP主要症状是腰背疼痛、关节疼痛，还会伴有下肢无力、下肢痉挛，严重者可有身高缩短和驼背的发生，直到个体经历骨折。特别是骨质疏松的髋部或椎体骨折，增加发病率和死亡率，影响个人的生活质量并带来严重经济负担。目前西医治疗该病一般采用补钙、非甾体抗炎药、双膦酸盐、激素等，但长期服用经济负担大，对胃肠副作用大，甚至会引起子官内膜痛、乳腺癌、食管癌、肾结石等[2]。为了探讨补肾固本方对治疗绝经1年以上的骨质疏松患者的影响，本文对150例绝经后骨质疏松患者进行了观察研究，现进行如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年1月至2016年12月甘肃中医药大学附属医院骨科接受诊治的绝经后骨质疏松患者150例，采用随机数字表法分为治疗组75例和对照组75例。纳入标准：①参照世界卫生组织(WHO) 在2004年发布骨质疏松的诊断标准[3]。同时具备全身疼痛，腰背疼痛作为主要部位，腰膝酸软无力，症状逐渐加重，轻微外伤可致骨折；②年龄45～65岁，自然绝经一年以上妇女；③5年内未发现癌症或接受相关治疗；④未使用影响 BMD 的药物；⑤无炎性反应，无慢性肝病、肾病、肿瘤等疾病史，无运动禁忌症；⑥同意使用补肾固本方，按照医嘱定期治疗，同意签署知情同意书并积极配合治疗，并接受随访。排除标准：①过早绝经(低于40岁)；②继发性骨质疏松症；③有心、肾功能异常者；④半年内服用过可影响骨代谢的药物，如维生素 D、雌激素等；⑤拒绝随访者，对实验药物过敏者；⑥排除骨折患者。

两组患者的年龄、体重、持续时间、BMI、骨密度(腰椎、股骨颈、股骨粗隆)等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

项目治疗组(n=75)对照组(n=75)年龄(Y)50.24±5.7249.71±5.85 体重(kg)54.05±6.8653.75±7.86 持续时间(Y)8.37±4.988.21±4.11 BMI(kg/m2)21.51± 4.2521.84±4.53 BMD(g/cm2) 腰椎0.81±0.140.80±0.13 股骨颈0.62±0.120.61±0.09 股骨粗隆0.52±0.090.53±0.07

1.2 方法

1.2.1治疗方法：治疗组：补肾固本方，药物组成：补骨脂20 g、淫羊藿20 g、黄芪10 g、党参15 g、当归15 g、肉苁蓉20 g、乌药9 g、狗脊10 g、甘草6 g。由甘肃中医药大学附属医院制剂室水煎浓缩成1∶1浓度煎剂。严格按照制作工艺加工成的胶囊，每粒含药0.3 g，每次服用4粒，每天两次。对照组: 给予阿伦磷酸钠片(石药集团欧意药业有限公司，批号H20145703)，每天10 mg，每天早餐前30 min空腹口服。两组患者均治疗6个月，并于停药后进行随访。

1.2.2观察指标及方法：参照《中药新药临床研究指导原则 (试行)》[4]。显效： 临床症状腰酸、骨痛等症状基本消失，骨密度较治疗前明显提高；有效：临床症状有所改善，骨密度较治疗前有所提高；无效：临床症状以及骨密度等较治疗前未改善。疼痛评价：采用数字疼痛分级法(VAS)，在治疗前、治疗后1 个月、治疗后6 个月随访时各评价1次(具体做法：由0～10共11个数字构成，患者用0～10这些数字描述疼痛水平，数字越大，疼痛越重。0分：无痛；10分：最痛)。骨密度测定：采用美国Hologic双能X线骨密度仪在治疗前后对患者的腰椎、左侧股骨颈、股骨粗隆进行测量。血清BGP、BALP、MMP-2、CT水平检测：两组患者在治疗前后晨起空腹于肘部抽取静脉血5 mL，分离血清，采用ELISA法检测骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BALP)、血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及降钙素(CT)水平。安全评价和不良事件：治疗前后分别进行血常规、肝肾功能、空腹血糖、尿糖检测，进行安全性评价。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组显效27例占36%，有效44例占58.67%，无效4例占5.33%，总有效率为94.67%。对照组显效20例占26.67%，有效41例占54.67%，无效14例占18.67%，总有效率为81.33%，两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后疼痛评价比较

两组患者在治疗前及治疗后1 个月、治疗后6个 月随访疼痛相比较,有显著性差异(P<0.05)。治疗组改善效果显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后不同部位骨密度对比

在进行药物治疗前，两组患者不同部位的 BMD不存在较大差异，无统计学意义(P>0.05)。在进行药物治疗后，两组患者不同部位的BMD均有一定提升，差异存在统计学意义(P<0.05)，治疗组改善效果显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

组别n治疗前治疗后1个月治疗后6个月治疗组75 6.21±1.37 4.28±1.76∗#1.23±1.35∗# 对照组75 6.42±1.455.26±1.89∗3.43±1.47∗

注：与对照组比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，#P<0.05

表3 两组治疗前后治疗前后不同部位骨密度对比Table 3 Bone mineral density at difference sites of the two groups before and after

注：与对照组比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，#P<0.05

2.4 血清BGP、BALP、CT、MMP-2水平检测

两组患者在治疗前BGP、BALP、CT、MMP-2相比较,有显著性差异(P<0.05)。治疗组与对照组相比较能够明显提高BGP、ALP、CT水平，降低MMP-2水平，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后治疗前后不同部位骨密度对比Table 4 Bone mineral density at difference sites of the two groups before and after

注：与对照组比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，#P<0.05

2.5 药物不良反应

治疗前后，两组患者的血常规、肝肾功能、空腹血糖、尿糖检测功能无明显变化(P>0.05)。治疗组1例患者出现皮肤过敏，胃烧灼感，不良反应发生率为1.33%；对照组1例患者出现皮肤过敏，1例恶心、纳差，不良反应发生率为2.67%，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。停药后不良反应均自行消失。

3 讨论

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP)是由于妇女绝经后，卵巢功能衰退，导致雌激素分泌水平逐渐下降，从而导致骨质疏松的患病率增加[5]。从1960年开始，绝经和骨质疏松症之间的联系首先被发现，雌激素治疗是防止骨质流失的标准，但雌激素缺失诱发骨质流失标准及内在影响机制尚不明确。至到2001年初妇女健康倡议(WHI)的研究中，发现雌激素治疗能够增加心脏病和乳腺癌患病率[6]。尽管风险很小，但每年1 500个使用者中就有1例患者。据估计，绝经后骨质疏松症影响到全世界2亿名妇女，仅欧洲、美国和日本就有7 500万人[7]。骨质疏松性骨折不仅意味着巨大的经济成本，而且会导致长期后果，如慢性疼痛、畸形、抑郁、残疾甚至死亡。髋部骨折是骨质疏松症在医疗系统中的重要负担，但其他骨质疏松相关的骨折，尤其是脊椎骨折，也导致发病率较高。尽管对骨质疏松症具有有效的预防和治疗方法，但对其诊断和治疗仍在更新。骨质疏松症是一个全球性的问题，其发病率今后50年将进一步增加，迫切需要减少这种趋势[8,9]。中医药在治疗PMOP的机制研究已经取得了重大进展，能够通过调节内分泌、增强细胞以及体液免疫功能，减少氧自由基的产生，增加骨密度，增强骨抗弯曲以及抗压缩的能力，促使骨小梁显微结构破坏得到改善和修复，能够整体调节，纠正机体激素失衡，并且还具有毒副作用小等优势，提高临床治疗的效果[10]。

中医认为：肾为先天之本，主骨藏精生髓。肾中精血亏虚，髓失所养，骨髓化生无源，骨枯髓空，肾虚不能温运脾阳，则气血乏源，肌肉瘦削，发为骨痿、虚劳，致骨骼软弱不坚、腰脊屈曲短缩、下肢难以负重，故导致骨质疏松。临床上，OP多以“肾虚-髓失所养-骨枯髓空-骨肉不相亲”为病机特点，认为肾虚是引起原发性骨质疏松症的主要原因，“肾藏精，精生髓，髓生骨，……髓在骨内，髓足者则骨强”(《医经精义》)。补肾固本方是甘肃中医药大学附属医院专家依据“骨枯髓空”、“骨肉不相亲”病机理论指导下拟定的治疗OP的临床经验方[11]。方中补骨脂温肾助阳，“能暖水脏，阴中生阳，壮火益土”(《本草经疏》)；淫羊藿补肾壮阳、强筋健骨，“补腰膝”、“坚筋骨”、“益精气，强筋骨，补腰膝”(《本草纲目》)，二药合用，则可温肾助阳、益精填髓、强腰壮骨；黄芪、党参、当归益气健脾，活血通络，以增后天气血生化之源，脾肾互补；肉苁蓉补肾阳、益精血，烫狗脊补肝肾、强腰膝，乌药行气止痛，温肾散寒，引药入下元，此既培补后天生化之源以充肾精，又达到补中寓通，补而不滞之目的。诸药合用，共取固本增骨、益气健脾、活血通络之功效，标本兼顾，有效缓解OP症状。

BGP又称γ-羧基谷氨酸蛋白,主要由成骨细胞产生和分泌,在新骨形成时,与羟磷灰石的钙离子蝥合,沉积于骨基质中,是骨形成的特异性指标,可直接反映骨形成的状况,骨钙素含量升高,直接反映成骨细胞的活性。骨源性ALP由成骨细胞合成,成骨细胞中含有大量的骨源性ALP,其主要集中在骨化部位,当成骨细胞增生活跃时,成骨细胞分泌骨源性ALP入血,造成血中ALP活性升高,因此测定ALP活性可准确反映骨形成的活跃程度。CT是人体甲状旁腺分泌的一种激素,其生理功能是抑制破骨细胞的活性,当身体CT不足时会出现骨吸收活跃[12]。MMP-2是由成骨细胞分泌的，在骨重建过程中通过降解骨基质，启动骨吸收与形成，是反映骨吸收与骨形成相互调节的偶联因子。血清MMP-2与骨形成指标、骨吸收指标呈正相关。本研究显示补肾固本方能明显提高BGP、ALP、CT水平，降低MMP-2水平。可以抑制骨吸收,又能促进骨形成,还可以提高激素水平。本组资料显示，治疗组有效率明显高于对照组，通过6个月随访发现，中药补肾固本方能有效改善患者疼痛和增加骨密度，药物的安全性良好，从而有利于提高患者的生活质量。

补肾固本方作为中成药，成分复杂，其治疗骨质疏松是通过抑制骨吸收、促进骨生成还是促进骨骼矿化，通过单一途径还是多途径目前尚不明确，其药理成分及作用途径还需进一步实验证实。