非甾体抗炎药对锁骨骨折患者术后愈合的影响

何赛珠，欧阳永宁，许国胜，李嘉莹

广东同江医院1药剂科,2骨科，广东 佛山 528300

非甾体类消炎药（NSAIDs）是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物，广泛用于风湿性疾病的治疗及解热镇痛[1]，主要通过抑制环氧化酶活性使前列腺素产生减少而发挥药理活性[2]，在骨折或骨折术后镇痛中也有广泛应用。有研究发现NSAIDs对骨折愈合有不利影响，如延缓愈合时间[3-4]、降低愈合强度[5]、增加不愈合率[5-6]等；但也有研究认为NSAIDs不会对骨折愈合产生不利影响[7-8]。因此，NSAIDs能否用于骨折患者镇痛尚存争议。本研究旨在评价NSAIDs对锁骨骨折患者术后愈合的影响，提高用药安全性和有效性，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广东同江医院骨科2017年1～6月的锁骨骨折术后患者120例，其中男性82例，女性38例，年龄32～56岁（47.1±7.5岁），随机分为试验组与对照组，每组60例。两组患者的性别、年龄、骨折类型、手术时间等基本资料的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）年龄18～60周岁；（2）骨折类型为单纯的锁骨骨折（多数为闭合性）；（3）有明确的肩部间接或直接外伤史；（4）骨折局部疼痛、肿胀、压痛明显；（5）有移位的骨折可触及异常活动及骨擦音；（6）X线片证实为锁骨骨折；（7）骨折部位进行钢钉固定手术治疗；（8）充分了解本次研究方法及目的，签署知情同意书。

排除标准：患有慢性消耗性疾病者，如糖尿病、营养不良症、恶性肿瘤以及钙磷代谢紊乱等；合并有消化道疾病和有胃肠道溃疡史的患者；绝经期妇女；开放性骨折；妊娠；非手术治疗。

1.3 治疗方法

试验组：术后第1天起口服塞来昔布胶囊200 mg（辉瑞制药有限公司，国药准字J20120063），2次/d，疗程7 d；对照组：不给予任何NSAIDs及阿片类镇痛药，如在术后7 d内出现骨折部位疼痛，则给予局部冷敷等处理，若症状短时间内不缓解，视情况给予中成药如活血止痛胶囊等。考虑到术后可能出现消化道应激性溃疡或由NSAIDs引起胃肠道副反应，必要时两组可给予质子泵抑制剂奥美拉唑。

1.4 疗效评价

分别于术后1、3、6、12、24、36、48、72 h观察两组患者的疼痛情况，采用视觉模拟评分法（VAS）评估NSAIDs对锁骨骨折术后的镇痛效果及不良反应，0分为无痛，10分为剧痛；＜3分为良好，3～5分为基本满意，＞5分为镇痛效果差。分别于术后4、8、12周对患者骨折部位进行X线检查，记录骨痂出现时间、骨折愈合时间，参照放射学评分标准对各组X线片中骨折愈合情况进行评估。骨折愈合评分：骨膜反应：0分为无，1分为单侧，2分为双侧未桥接，3分为双侧并桥接；骨折愈合：0分为骨折线清晰，1分为开始模糊，2分为模糊但未消失，3分为折线小时被高密度骨痂代替；骨骼塑性：0分为无塑形，1分为开始塑形，折端密度开始降低，2分为塑形良好，髓腔再通。

1.5 统计学方法

采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后镇痛效果

给药前，两组VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；给予塞来昔布后，试验组患者VAS评分低于对照组，疼痛显著减弱（P＜0.05，表1）。

表1 术后疼痛VAS评分比较（Mean±SD, 分）

2.2 不良反应发生情况

试验组给药后出现恶心、呕吐、头晕等不良事件，不良事件发生率高于对照组（表2），但各不良反应程度均表现轻微，一段时间后症状自动消失，对患者无较大影响。

表2 不良反应发生情况[n（%）]

2.3 骨折愈合情况

分别于术后4、8、12周观察骨架出现的情况，发现试验组患者的骨痂出现率低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）；术后4、8、12周骨折愈合的结果显示，试验组骨膜反应评分高于对照组（P＜0.05），骨折愈合及骨骼塑形评分均低于对照组（P＜0.05，表4）。

表3 骨痂出现情况[n（%）]

表4 不同时间段X线片骨折愈合评分（Mean±SD, 分）

3 讨论

本研究结果显示，NSAIDs对骨折愈合带了不利影响，是骨折愈合的危险因素。Jeffcoach等[9]发现术后服用NSAIDs的患者很可能会出现不愈合的并发症。Lumawig等[10]研究发现双氯酚酸钠延缓了骨折的愈合且呈现了一定的剂量相关性，此外2节段融合的较1节段融合者效果更明显。还有一些关于NSAIDs对骨折愈合影响的研究是基于脊柱融合术后的，显示NSAID对骨折愈合有不利影响[11]。有研究寻访了有过肱骨干骨折且术后服用NSAIDs和阿片类药物的老年患者，发现骨折后61～90 d还在服用药物的志愿者不愈合的风险增加[12]，这些研究结果均与本研究结果一致。此外，也有不少研究表明NSAIDs的应用并不会对骨折愈合产生不利影响。如Adolphson等[13]观察了42名发生移位性colles’骨折的绝经后妇女，发现吡罗昔康组和安慰剂组间骨折愈合情况和骨密度间无差异。Sculean等[14]进行的一项随机对照研究显示，罗非昔布没有对牙周骨内的骨缺损产生影响。

目前临床观察NSAIDs对骨折愈合影响的试验结果尚未统一，大多是会延缓骨折愈合进程，但临床干扰因素太多，如骨折类型、研究人群个体差异、手术类型等。过去多项关于NSAIDs对骨折愈合影响的研究往往没有严格限定往这类影响因素。例如，有研究发现骨折类型的不同可导致NSAIDs对骨折愈合产生截然不同的影响，Sandberg等[15]发现吲哚美辛对稳定的干骺端骨折的愈合影响较小，而对不稳定的骨干骨折影响较大。再如脊柱融合术本身即为复杂的大型手术，术中多种因素均可能会影响术后骨折的愈合情况，而并不一定是药物影响[16]，因此基于脊柱融合术评价NSAIDs对患者术后骨折愈合的影响稍显武断。本研究严格限定了入组人群，确定骨折类型、手术方法、药物选择及剂量疗程等内容，最大限度地排除了影响术后骨折愈合的各项干扰因素，大大提高了结果的可信度。

然而，NSAIDs不利于骨折愈合的确切机制尚不完全清楚，可能因为以下几方面：干扰成骨细胞和破骨细胞的修复功能，抑制了骨折端血管再生和细胞增殖，抑制骨折愈合所需的细胞因子和损伤介导的炎症反应[17-19]。国内有不少学者提出，骨折愈合过程中NSAIDs的合理应用需正确把握用药时间和剂量、及时停药及治疗异位骨化[20]。早期动物研究即提示NASIDs对骨折愈合的不利影响可能与用药剂量和时间相关。Simon等[21]通过动物实验发现，小剂量塞来昔布2 mg/（kg·d）在骨折后连续使用，能明显增加骨折不愈合率；大剂量塞来昔布4 mg/（kg·d）在骨折后初期仅用5 d，也能明显增加骨折不愈合率；但在骨折前或骨折后14 d使用，则未发现明显增加骨折不愈合率。因此适宜的给药剂量及给药时间可能会减小NSAIDs对骨折愈合的不利影响。在骨折患者中，NSAID临床合理用药显得尤为重要。

本研究结果为广大骨科医生对NSAID的临床用药提供了参考依据。NSAIDs在骨折术后镇痛中发挥了有效作用，但从临床用药的安全性考虑，应将NSAIDs作为可能影响骨折愈合的潜在危险因素，临床使用时需充分结合患者的实际情况，权衡利弊，谨慎使用。本研究样品量较小，且尚未考察给药剂量与时间对骨折愈合的影响，因此需要更严密的大样本随机对照试验对NSAIDs对骨折愈合的影响进行进一步研究。