有氧运动对心肌增殖的研究进展

谢金凤

摘 要 长期适宜有氧运动可减轻衰老和高血压引起的心肌细胞凋亡；运动通过心肌线粒体途径抵抗缺血再灌注引起的细胞凋亡，对肌产生保护作用。增强NRG1/ErbB4信号通路的活动可能成为一种促进心肌细胞再生的分子策略。有氧运动通过多种干细胞动员在心肌细胞增殖中发挥重要作用，规律有氧运动能提高干细胞活性。有氧运动通过miRNA表达在心肌细胞增殖中发挥重要作用。因此，有氧运动可通过多种细胞因子和信号分子在心肌细胞增殖中发挥重要作用。本文综述了有氧运动对心肌增殖的研究进展，总结现在心肌增殖方面的研究成果。

关键词 细胞凋亡 心肌增殖 有氧运动 干细胞 细胞周期

有研究发现，正常生理和运动状态下心肌细胞存在着凋亡现象。从维持心肌细胞数量的动态平衡，稳定心功能的角度，推测心肌细胞必然存在着增殖现象。研究证实，正常心脏存在着固有干（祖）细胞，心肌细胞确有增殖能力。尽管其增殖能力非常有限，且更新率隨年龄增长而呈下降趋势，但在维持心功能稳定和受损心肌恢复方面，具有极其重要的生物学和临床医学意义。已有研究表明，运动对心肌细胞凋亡产生影响，大强度运动可引起心肌细胞凋亡显著增加。如果心肌细胞不具备增殖能力，那么，运动的风险将难以置信。因此推测，运动对心肌细胞增殖同样具有一定的影响。之后研究发现，正常生理和病理情况下成体心肌细胞存在着增殖现象，且增殖能力随年龄增长而下降，其细胞来源主要包括骨髓干细胞、心肌固有干细胞、心外膜细胞和具有收缩功能的单核成体心肌细胞等，这些细胞成为心肌损伤后修复的来源细胞。

1有氧运动对心肌增殖的影响

适宜的有氧运动锻炼可使心脏发生生理性重构，有氧性锻炼作为心血管疾病预防和康复的重要手段。长期规律的适量有氧运动对心脏具有保护效应。在有氧运动引起心肌肥大的过程中，存在着细胞凋亡和增殖现象。力竭运动和过度训练可造成心肌细胞凋亡的事实已得到证实，长期适宜有氧运动负荷可降低心肌梗死（MI）后心肌细胞凋亡程度、减轻心肌纤维化和促进血管再生，运动可显著改善MI心功能。

2有氧运动中心肌增殖的机制

2.1 Bcl-2调控机制

机体从发育期开始，细胞凋亡与增殖就是两个紧密相联的过程。心肌细胞凋亡往往代表心功能的适应性改变，细胞凋亡与增殖的动态平衡对稳定心功能具有重要意义。一般认为，心肌细胞的增殖与凋亡属于共变现象，非因果关系。细胞增殖和凋亡过程通过细胞因子相关联。研究证实，长期适宜有氧运动可减轻衰老和高血压引起的心肌细胞凋亡；有氧运动通过心肌线粒体途径抵抗缺血再灌注引起的细胞凋亡，对肌产生保护作用。

研究发现，在细胞凋亡的过程中Bcl-2起着至关重要的作用，它们相互竞争形成同源或异源二聚体，通过调控线粒体变化，双向调节细胞凋亡，具有促进和抑制细胞凋亡的双重效应。Bcl-2基因具有抑制细胞凋亡的作用，Bcl-2定位于线粒体外膜、内质网膜、核膜上，直接影响线粒体功能，阻止细胞凋亡一切早期征象发生，包括线粒体膜电位的下降，抑制PT孔开放，直接或间接阻止细胞色素C的释放，阻止细胞凋。

张钧等研究显示中等强度运动的大鼠心肌细胞中Bcl-2mRNA表达显著增加，而一次性力竭运动和过度训练的大鼠心肌细胞中Bcl-2mRNA表达则有下降的趋势，中等运动强度运动的大鼠心肌细胞中Bcl-2的表达，明显高于一次性力竭运动和过度训练的大鼠。该研究表明有氧运动可抑制心肌细胞凋亡的发生。其分子机制可能为通过增加抗氧化酶活性，抑制氧自由基诱导的心肌凋亡蛋白的表达，降低心肌线粒体释放活性氧诱导的细胞色素C，抑制心肌细胞凋亡的发生，并增加心肌细胞对细胞凋亡的耐受性。

近年来也发现，Bcl-2和p53表达与心肌细胞增殖关系密切。Bcl-2过表达可引起心肌细胞有丝分裂率显著增加，p53及p53依赖基因下调。推测Bcl-2过表达通过形成MDM2-p53复合物，下调p53功能，降低心肌细胞CdkIp21水平，促进心肌细胞的增殖。p53磷酸化可诱导调节细胞增殖蛋白的表达，p53释放既引发凋亡也抑制细胞周期G1期进入S期。在有氧运动引起心肌肥大的过程中，存在着细胞凋亡和增殖现象。

2.2周期蛋白信号调控机制

细胞周期的激活是细胞增殖的关键。细胞周期的G1期进入与CDKs时相性激活是细胞进行分裂的关键，CyclinD家族是其关键调控蛋白，CyclinD2是细胞由静止期进入细胞周期的重要调控蛋。CyclinD2可激活CDK4/6，进而激活下游诱导心肌细胞DNA合成和细胞增殖。小鼠心梗后CyclinD2蛋白过表达，促使心肌再生。由此可见，CyclinD2对心肌细胞周期的激活以及心肌的再生具有重要意义。

田振军等研究结果表明，有氧运动大鼠双核心肌细胞显著高于安静对照组，表明心肌细胞增殖的胞核分裂显著性增加。同时研究结果表明，有氧运动使大鼠心肌CyclinD2和CDK4蛋白表达有升高趋势，说明有氧运动对心肌细胞周期调控蛋白的表达有一定作用。PCNA的表达标志着DNA合成和细胞周期的进程，是细胞增殖的标记蛋白。本研究结果显示，PCNA蛋白表达均显著升高，表明有氧运动对心肌细胞周期产生影响。但有氧运动导致的心肌肥大是否包含着心肌细胞数量的增多，即心肌细胞增殖现象，有待实验证实。

2.3心肌固有干细胞

随着干细胞技术的发展，研究认为，进入细胞周期的心肌细胞除了心脏本身的功能心肌细胞外，心肌固有干细胞及外周趋化的成体干细胞是其增殖的另一个来源。研究发现，心脏中存在着固有干细胞巢，可表达干细胞表面标记蛋白c-kit、sca-1或MOR-1等，有分化成为心肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的潜能；心肌损伤后，心肌祖细胞被激活，可分化为新的心肌细胞。而其他成体干细胞如骨髓间充质干细胞、内皮祖细胞和造血干细胞，在特定微环境诱导下，也可成为心肌细胞增殖的来源。c-kit在骨髓造血干细胞、间充质干细胞和心肌干细胞等多种干细胞上均有表达，是经典的干细胞表面标志之一。SCF作为c-kit的配体，在正常心脏中有基础性表达，在细胞存活、增殖与分化过程中起着重要作用。SCF和其他细胞因子一起，可诱导干细胞或祖细胞的动员、增生和延长其存活期。目前，有研究结果表明，有氧运动可使心肌组织c-kit和SCF蛋白表达显著增加，而c-kit+细胞可能是内皮祖细胞或造血干细胞，也可能是心脏固有干细胞，提示有氧运动可提高干细胞的动员能力，促进干细胞数目的增加，为促进细胞增殖与分化提供了细胞来源。

其机制可能为：有氧运动增加循环系统中骨髓干细胞的数量，并提高其迁移能力，促进心肌细胞增殖；促进与心肌细胞增殖相关因子的表达水平，激活细胞增殖信号通路，使心肌固有干细胞或骨髓干细胞重新进入细胞周期，促进心肌细胞增殖。

2.4 miRNAs调控机制

有氧运动通过miRNA表达在心肌细胞增殖中发挥重要作用。miRNAs参与调控运动诱导的心脏生理性改变。运动可有效表达多条miRNAs，参与心肌结构蛋白、细胞周期相关信号分子的表征和CSCs的分化，促进心肌细胞肥大和增殖。研究表明，有氧运动可调节miRNAs表达，改变循环中miRNAs水平，急性或慢性运动可引起miRNAs不同变化。miR-499可促进人类CSCs的分化，在人类心力衰竭治疗中具有重要的临床意义。

3结论

运动是保护和治疗心脏疾病的有效干预方式之一，适宜的有氧训练可使心脏发生适应性变化。许多研究证实了有氧运动可显著提高心功能，促进心肌细胞增殖；有氧运动可抑制促凋亡因子的表达，抑制心肌细胞凋亡；有氧运动可促进心肌细胞增殖相关因子的表达，诱导心肌细胞的增殖。有关有氧运动影响心肌细胞增殖的分子机制，有待于进一步深入研究。

参考文献

[1] 史秀超，蔡梦昕，田振军.有氧运动与干细胞动员的心肌细胞增殖研究进展[J].生理科学进展，2014，45（04）：276-281.

[2] 田振军，蔡梦昕，邢维新.有氧运动对心肌细胞增殖/凋亡的影响及其机制探讨[J].体育科学，2012，32（03）：60-66.