肝脏神经内分泌肿瘤的超声造影表现及与病理分级的对照研究

汪瀚韬，王文平，张小龙，徐亚丹，张炜彬，韩 红，朱 正，董 怡

1.复旦大学附属中山医院超声科，上海 200032；

2.上海市影像医学研究所，上海 200032；

3. 江苏太仓市第一人民医院，江苏 太仓 215400

肝脏神经内分泌肿瘤（hepatic neuroendocrine neoplasm，hNEN）是一种临床上比较少见的异质性肿瘤，该类肿瘤多为肠道、胰腺等处肿瘤转移所致，原发性的肝脏神经内分泌肿瘤则十分少见。WHO 2010年消化系统肿瘤最新分类中的观点认为，所有的hNEN都具有不同程度的恶性潜能。根据肿瘤增殖指数（Ki-67）和核分裂象数两个指标，可将其分为G1、G2和G3共3个病理级别［1］。研究表明，这种分级方法在判断hNEN患者预后方面有着较高的参考价值［2］。本研究旨在探讨hNEN的超声造影（contrast enhanced ultrasonography，CEUS）表现特征，并通过比较不同病理级别hNEN的超声造影表现，评价超声造影在对预测hNEN病理分级的价值。

1 资料和方法

1.1 临床资料

收集2009年9月—2017年9月就诊于复旦大学附属中山医院的hNEN患者34例。其中男性20例，女性14例；年龄22～83岁，平均（56.7±12.6）岁。25例由肝脏穿刺或手术病理诊断证实，余9例由原发病灶病理诊断结合增强CT/MRI证实。根据病理结果，按照2010年WHO分级标准，将34例hNEN病理分级分为G1，G2和G3共3个级别；其中G1为0例，G2为21例，G3为13例。

1.2 超声仪器与检查方法

选用LOGIQ E9、PHILIPS TU22、PHILIPS EPIQ7、TOSHIBA Aplio500和Esaote MyLab Twice等型号超声诊断仪，探头频率范围1～6 MHz。造影前，先使用二维灰阶条件细致扫描整个肝脏，寻找目标病灶；找到病灶后，选择谐波造影条件，行CEUS检查（多发时选择最大的一枚病灶）。造影剂为博莱克科技（武汉）有限公司生产的声诺维（SonoVue），以团注法经肘正中静脉推入体内（注射剂量为1.5～2.4 mL），之后使用5 mL 0.9% NaCl溶液冲管。整个过程从造影计时开始持续至造影后300 s，同时对造影全过程进行录像。

1.3 图像分析

由2名具有5年以上工作经验的超声科医师共同对造影录像进行阅读和分析。分析的主要内容包括病灶增强时间、增强方式、峰值表现、减退程度和增强-减退模式等。

1.3.1 增强时间

① 开始增强时间：造影剂开始在病灶内出现的时间；② 达峰时间：病灶内造影剂聚集最多的时间；③ 消退时间：造影剂开始退出病灶，病灶强度弱于肝实质的时间。

1.3.2 增强方式

增强方式，即造影剂开始进入病灶内部的动态方式，可分为以下几种。① 整体增强：在观察切面中，造影剂在病灶内部各区域几乎同时出现，并快速填充病灶；② 向心性增强：在观察切面中，造影剂首先出现在病灶周边，然后迅速向中心填充。

1.3.3 峰值表现

峰值表现，即病灶内造影剂聚集最多时的声像图表现，可分为以下几种。① 均匀增强：病灶各个区域均有强化，造影剂分布均匀；② 不均匀增强：病灶大部分区域有强化，但造影剂分布不均匀，可出现一处或几处无强化区域；③ 环形增强：造影剂主要分布于病灶周边区域，表现为一至数毫米的高回声环，中央部分无造影剂填充或仅少量填充。

1.3.4 减退程度

① 轻度减退：造影剂并未完全退出，病灶强度稍弱于周围肝实质，表现为稍低回声；②明显减退：造影剂廓清明显或仅少量残留，病灶强度明显弱于周围肝实质，表现为低回声或无回声。

1.3.5 增强-减退模式

① 快进快出：病灶快于肝实质强化，快于肝实质减退；② 同进快出：病灶与肝实质同步强化，快于肝实质减退；③ 慢进快出：病灶晚于肝实质强化，早于肝实质减退。

1.3.6 增强时相

① 动脉期：造影剂注入后的0～40 s；② 门静脉期：造影剂注入后的41～120 s；③ 延迟期：造影剂注入后的121～200 s。

1.4 统计学处理

G2和G3级hNEN病灶的增强时间比较使用t检验或Mann-Whitney U检验；增强方式、峰值表现、减退程度和增强-减退模式比较使用Fisher精确概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

34例肝脏NEN患者在注射造影剂后病灶均有不同程度的增强，并在门静脉期及延迟期快速减退。病灶平均开始增强时间为（16.2±4.7）s，达峰时间为（22.0±5.5）s，消退时间为（42.9±23.4）s；在增强过程中，79.4%（27/34）的病灶表现为整体增强，20.6%（7/34）的病灶表现为向心性增强；增强达峰时，61.8%（21/34）的病灶呈均匀增强，26.5%（9/34）的病灶呈不均匀增强，11.8%（4/34）的病灶呈环形增强（图1）；门静脉期，所有病灶均表现出不同程度的减退，其中32.3%（11/34）的病灶呈轻度减退，67.7%（23/34）的病灶呈明显减退；延迟期所有病灶均呈明显减退（图2）。与肝实质增强情况相比，52.9%（18/34）的病灶呈“快进快出”，38.3%（13/34）的病灶呈“同进快出”，8.8%（3/34）的病灶呈“慢进快出”（图3、4）。另外，23.5%（8/34）的病灶在增强过程中出现始终未增强区域。G2级和G3级hNEN病灶CEUS表现的差异如表1所示，两组病灶间增强-减退模式的差异有统计学意义（P＜0.05）。

图1 hNEN病灶增强达峰时的表现A：均匀增强；B：不均匀增强；C：环形增强 （病灶位置如箭头所示）

图2 hNEN病灶在门脉期减退程度A：轻度减退；B：明显减退（病灶位置如箭头所示）

图3 hNEN病理G2级病灶在常规超声显示为高回声（A）；病灶早于周围肝实质增强（B），早于肝实质减退（C），呈“快进快出”模式；延迟期病灶呈低回声改变（D）

图4 hNEN病理G3级病灶在常规超声显示为高回声（A）；病灶与肝实质同步增强（B），早于肝实质减退（C），呈“同进快出”模式；延迟期病灶呈低回声改变（D）

表1 G2和G3级肝脏NEN的CEUS表现

3 讨 论

NEN过去曾被认为是一种惰性生长、侵袭性低于一般癌症的良性肿瘤，临床医师和病理学家习惯将之命名为“类癌”。随着研究的不断深入，人们逐渐认识到此类肿瘤不仅可以表现为低度恶性的缓慢生长，也可以表现出高度的恶性生物学行为［3］。目前大部分学者认同的观点为所有NEN均为至少具有潜在恶性的一组异质性肿瘤［1］。NEN好发于胰腺、胃肠等消化系统，虽然部分NEN恶性程度较低，但肝脏转移的发生率很高。文献报道40%～90%的NEN患者以肝占位为首发症状而就诊［4］。超声检查凭借着经济、方便、实时、无放射性等优势，一直以来是肝脏肿瘤筛查的首选影像学检查手段。但常规灰阶超声仅能从形态学方面对肝肿瘤进行评价；彩色多普勒显像则易受脏器运动、肿瘤位置等因素的干扰，对病灶血流的显示存在一定的局限性。近年来，随着第二代超声造影剂的研制和CEUS的发展，这种现象得到了很大改观。超声造影剂作为一种强散射体，进入血液循环后增加了血液的回声强度和多普勒信号。在谐波造影状态下，造影剂与组织间的回声差异增加，提高了病灶的检出率及低速血流的显示率。相比于其他增强影像学检查（如增强CT/MRI），CEUS能够动态、实时、连续地观察肝肿瘤开始增强到减退完毕的整个过程，能很好地反映肿瘤血供特征。另外，CEUS还具有造影剂发生不良反应的概率低、不受金属植入物的限制等优势。本研究结果显示，肝脏NEN病灶CEUS的增强-减退模式主要为“快进快出”或“同进快出”两种，与肝内常见恶性肿瘤如转移性肝癌和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）类似，特别是门静脉期迅速减退为低增强的特征，较好地反映出肝脏NEN恶性肿瘤的本质。从增强方式上看，本研究中肝脏NEN以整体增强常见，占79.4%；其余20.6%的病灶表现为向心性增强，具体表现为造影剂从肿瘤周围快速线形填入中央，与典型的肝血管瘤所呈现的周围结节样缓慢的填充方式有所不同。文献报道的肝脏NEN病灶表现为向心性增强的比例为70%～83%，明显高于本研究［5-7］，原因可能是本研究中一些病灶直径较小使得增强方式难以辨别。从峰值表现上看，本研究中大部分肝脏NEN表现为均匀增强，体现了该肿瘤多血供的特点。部分病灶在增强过程中出现始终未增强区，可能系该区域病灶发生出血、坏死或其主要成分为纤维结构，导致造影剂填入较少有关。

2010年WHO根据肿瘤增殖指数和核分裂象将消化系统NEN分为G1～G3共3个级别，其中G1、G2级代表分化较好的NEN，被称为“神经内分泌瘤”；G3则代表分化差的NEN，被称为“神经内分泌癌”，预后相对较差。目前已经有较大样本的研究证实，该分级系统在预测患者预后方面有较高的参考价值［8-9］。因此，在选择合适的治疗方案前获得正确的病理分级十分必要。相关研究表明，不同分化程度的hNEN病灶在血供丰富程度上有差异。CEUS凭借着实时、动态等成像特点在评价肿瘤血供方面有着很大的优势。Massironi等［6］分析18例hNEN的CEUS图像发现，病灶的肿瘤增殖指数越高，即分化程度越差，其动脉期完成灌注的时间越长。本研究中，G2和G3级hNEN病灶在增强时间、增强方式、峰值表现及减退程度方面的差异均无统计学意义。但从增强-减退模式上看，G2级病灶多表现为“快进快出”，而G3级病灶多表现为“同进快出”或“慢进快出”。本研究结果提示， CEUS增强-减退模式对hNEN病灶的分级预测有一定提示作用。

本病应重点与肝内常见恶性肿瘤HCC和转移性肝癌进行鉴别诊断。HCC通常发生在肝硬化、慢性肝病等疾病基础上，临床上患者乙型肝炎表面抗原和血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）等指标多呈阳性，患者还可以有门静脉高压和脾肿大等症状，而这些症状较少发生于hNEN患者。HCC和hNEN均为肝内富血供肿瘤，因此CEUS表现有类似之处，如两者的增强方式均以整体增强为主，增强-减退模式均以“快进快出”常见。但本研究中部分hNEN表现为“同进快出”，而此类增强-消退模式在HCC中鲜有报道。林晓娜等［10］通过对CEUS增强时间进行细致的分析和比较发现，hNEN比HCC更早减退为等、低增强，这与Onofrio等［11］的观点一致。

综上所述，hNEN的CEUS表现具有一定特征，如增强方式主要为整体增强，达峰时多表现为均匀增强，增强-减退模式以“快进快出”或“同进快出”为主。CEUS的增强-减退模式对其病理分级的评估有一定价值：G2级病灶多呈“快进快出”，G3级病灶多呈“同进快出”或“慢进快出”。