EGFR—TKI治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

杜丽丽　陆志伟

【摘 要】随着人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变的发现及其酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的应用，一系列研究结果显示晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）尤其是EGFR基因突变阳性患者能获得显著临床疗效。随着分子检测技术不断发展和研究不断深入，新的EGFR-TKI层出不穷，本综述将2017年EGFR-TKI药物研究进展做一概述。

【关键词】表皮生长因子受体；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；晚期；非小细胞肺癌

中图分类号： J905 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2018）09-0014-004

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.09.006

Research Progress Of Therapy For EGFR-TKI In Advanced Non-small Cell Lung Cancer

DU Li-li LU Zhi-wei

（Department of Respiratory Medicine，Yijishan Hospital Of Wangnan Medical College， Anhui Wuhu 241000）

【Abstract】After the discovery of activating mutation in EGFR and the application of EGFR-TKI，A series of studies have shown that EGFR-TKI have brought great clinical benefit to advanced NSCLC patients especially with EGFR mutations.With the advances in molecular detection technology and further research，new types of EGFR-TKI emerge in endlessly.In this review，we summarize the latest research development about EGFR-TKIs in 2017.

【Key words】Epidermal growth factor receptor；Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors；Advanced；Non-small cell lung cancer

肺癌是最常見的恶性肿瘤之一，也是死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%以上，包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等。大部分非小细胞肺癌在确诊时已处于晚期而丧失手术机会。在癌驱动基因发现以前，以铂类为基础的双药方案是晚期非小细胞肺癌的主要治疗方案；其能在一定程度上改善总生存期（OS），但大多数晚期NSCLC的OS不超过1年[1]。随着癌驱动基因的发现，包括EGFR基因突变、棘皮动物微管蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合突变等，以及相应的分子靶向药物的问世彻底改变了治疗的形势。EGFR是跨细胞膜酪氨酸激酶受体中HER/ErbB家族成员之一，控制着跨膜信号通路的结果，从而影响细胞增殖、血管生成和细胞凋亡的功能；而在包括NSCLC在内的恶性肿瘤细胞内EGFR活性失控表现为基因扩增、表达上调和突变，EGFR抑制剂能够抑制、下调EGFR的活性。目前EGFR抑制剂分为两大类：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和EGFR单克隆抗体[2]。本文就2017年晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗进展作一综述。

1 第1代EGFR-TKI药物

第1代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等，其机制是可逆性竞争ATP结合位点，从而阻止EGFR下游信号通路的激活，促进肿瘤细胞的凋亡。其在NSCLC的治疗中得到广泛研究。IPASS研究[3]比较了不吸烟或少量吸烟腺癌随机予以吉非替尼或卡铂/紫杉醇一线治疗的疗效差异。研究发现吉非替尼组无进展生存期（PFS）达12个月的占24.9%，明显优于化疗组的6.7%；以EGFR突变进行亚组分析显示EGFR突变阳性患者吉非替尼组PFS明显长于化疗组，EGFR突变阴性化疗组PFS明显长于吉非替尼组；吉非替尼组常见不良反应为皮疹（66.2%）、腹泻（46.6%），化疗组常见不良反应为神经毒性（69.9%）、中性粒细胞减少（67.1%）、脱发（58.4%）；结果显示吉非替尼在EGFR基因突变阳性患者疗效优于一线化疗方案，而EGFR基因突变阴性患者一线化疗方案疗效优于吉非替尼。之后的NEJ002研究[4]、WJTOG3405[5]研究等进一步证实了EGFR突变检测阳性的患者接受吉非替尼治疗较标准化疗有明显的PFS优势。在第15届世界肺癌大会上，吴应龙教授公布了ENSURE研究（217例亚洲病人随机接受厄洛替尼或吉西他滨/顺铂方案化疗）的结果[6]：厄洛替尼组比化疗组有更长的PFS（11.0个月VS 5.5个月），进一步的亚组分析显示19外显子缺失患者较L858R突变患者有更好的获益（11.1个月VS 8.3个月）。2014年韩国学者公布一项比较吉非替尼于厄洛替尼疗效回顾性的研究结果[7]显示两者在客观缓解率（ORR）和PFS的差异均无统计学意义。埃克替尼是中国自主研发的第一代EGFR-TKI药物，2016年CONVINCE研究（埃克替尼与培美曲塞/顺铂方案一线治疗285例EGFR突变阳性肺腺癌患者）结果显示中位PFS明显长于化疗组（296天VS 219天）[8]。在2016年世界肺癌大会上公布BRAIN，CTONG 1201 III期临床研究（比较EGFR突变伴脑转移NSCLC患者接受埃克替尼与全脑放疗联合化疗治疗）结果显示埃克替尼组较全脑放疗联合化疗组显著延长颅内无进展生存时间（10.0个月VS4.8个月）[9]。这些研究奠定了EGFR-TKI用于晚期NSCLC伴EGFR基因突变一线治疗的地位，而厄洛替尼具有较高的脑脊液浓度[10]，且据BRAIN，CTONG 1201研究结果埃克替尼可延长颅内无进展生存时间，对于存在脑转移的EGFR突变的NSCLC患者二者均可作为优先选择。在二线治疗方面，BR.21研究[11]证实了厄洛替尼在二线治疗晚期NSCLC患者的疗效上与安慰剂相较OS有明显优势（6.7个月VS 4.7个月）；INTEREST研究[12]证实吉非替尼在二线治疗晚期NSCLC较标准二线化疗（多西他赛）OS相似，但患者不良反应更少，生活质量提高；一项比较培美曲塞与厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC患者疗效的研究[13]结果显示非鳞癌患者疾病控制率培美曲塞优于厄洛替尼，鳞癌患者疾病进展时间厄洛替尼优于培美曲塞。在术后辅助治疗方面，一项Mate分析[14]结果显示EGFR突变阳性患者术后接受辅助EGFR-TKI治疗组无病生存期（DFS）显著延长，术后复发的风险相对降低52%；在联合治疗方面，一项比较培美曲塞联合吉非替尼与单用吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者疗效研究[15]显示联合组明显延长患者的PFS（16.2个月VS 10.9个月）和OS（31.4个月VS 20.6个月），从而证实对于PS 0-1分的EGFR突变阳性患者靶向治疗联合化疗（同步或交替）可作为一线治疗可选策略。然而无论第1代EGFR-TKI疗效如何卓越，耐药仍不可避免（耐药机制最常见为EGFR20外显子T790M突变），从而催生了第二代、第三代EGFR-TKI的涌现。

2 第2代EGFR-TKI药物

第2代EGFR-TKI 包括阿法替尼、达克米替尼等。阿法替尼是一个高选择、低分子量、不可逆的ErbB家族抑制剂，能同时与EGFR、HER-2、ErbB3、ErbB4不可逆结合阻断其信号通路，从而抑制癌细胞的增殖转移[16]。在日本进行的LUX-Lung实验系统的评估了阿法替尼对NSCLC的疗效。LUX-Lung 3研究[17]是一项全球随机的关于阿法替尼与培美曲塞/顺铂化疗方案一线治疗伴有EGFR基因突变晚期肺腺癌的安全性有效性的实验，结果显示阿法替尼组中位PFS明显长于化疗组（11.1个月VS 6.9个月）；其中19缺失/L858R突变亚组中位PFS达13.6个月；LUX-Lung 6研究[18]是比较阿法替尼与吉西他滨/顺铂方案一线治疗EGFR基因突变晚期肺癌安全性有效性的实验，结果显示含19缺失/L858R突变的患者应用阿法替尼达到的中位PFS明显长于化疗（11.0个月 VS 5.6个月），阿法替尼组也有着更好的客观缓解率（66.9% VS 23.0%）和疾病控制率（92.6% VS 76.2%）。LUX-lung7研究[19]比较阿法替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者疗效，结果显示阿法替尼中位PFS稍长（11.0个月VS 10.9个月），安全性上无明显差异；美国食品药品监督管理局（FDA）于2013年7月12日批准阿法替尼作为存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的晚期NSCLC患者一线治疗药物，但相对于因其昂贵的价格和相较于第1代EGFR-TKI有限的优势使其在一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者应用中受限。LUX-lung8研究[20]比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗晚期肺鳞癌的疗效，结果显示阿法替尼较厄洛替尼中位PFS长（2.4个月VS 1.9个月），中位OS亦较长（7.9个月VS 6.8个月），这为晚期肺鳞癌患者的治疗带来了新思路。达克米替尼是一种不可逆pan-HER TKI，能与EGFR、ErbB2、ErbB4不可逆结合阻斷其信号通路[21， 22]。一项关于达克米替尼及厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC的研究[23]结果显示达克米替尼有更长的中位PFS（2.8个月VS 1.9个月）；一项关于达克米替尼作为一线治疗不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者及EGFR基因突变阳性肺癌患者的II期实验[24]结果显示96%的患者PFS达4个月，而携带EGFR基因突变的患者能获得74%的客观缓解率。但第二代EGFR-TKI因与野生型EGFR有一定的结合力而引起相关毒性（腹泻、皮疹等），故在临床实验中因无法达到抑制EGFR T790M需要的足够剂量而对第1代EGFR-TKI耐药的肺癌患者未达到预期效果。

3 第3代EGFR-TKI药物

第3代EGFR-TKI为了克服与T790M突变相关的耐药性，近几年研究了多种针对T790M突变耐药的第3代EGFR-TKI。奥希替尼是一种不可逆的、对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有效的第三代EGFR-TKI。AURA2研究[25]（应用奥希替尼80mg qd治疗EGFR-TKI治疗后进展T790M突变阳性IIIb/IV期NSCLC患者）结果显示中位PFS9.9个月，客观缓解率（ORR）70%，1年总生存率81%。AURA3 研究[26]（奥希替尼与培美曲塞/顺铂方案化疗治疗经一线EGFR-TKI治疗进展的NSCLC的随机III期临床研究）结果显示奥希替尼组较化疗组有更长的PFS（10.1个月VS 4.4个月），客观缓解率亦优于化疗组（71% VS 31%），而治疗相关不良事件明显低于化疗组（6% VS 34%），该研究结果充分证实了奥希替尼治疗经一线应用EGFR-TKI治疗失败且T790M突变阳性的晚期NSCLC患者疗效优于化疗，且不良反应少；常见的不良反应为腹泻、皮疹，唯一与治疗相关的致死性事件为间质性肺疾病。2015年11月13日FDA批准了其用于治疗EGFR-TKI治疗中或治疗后进展伴T790M阳性突变的NSCLC患者。一些研究也显示出奥希替尼在脑转移治疗中良好的疗效，BLOOM研究[27]（奥希替尼160mg qd治疗EGFR-TKI治疗耐药的并脑脊液细胞学确诊的脑膜转移患者）显示奥希替尼在治疗脑转移具有显著疗效。第三代EGFR-TKI能否作为一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的首选呢？在奥希替尼作为一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的研究[28]中，分别予以80mg qd口服和160mg qd口服，其最终ORR为77%，160mg组中位PFS为19、3个月，80mg组中位PFS未达到，而且病情进展患者并未发生T790M突变而产生耐药。最近的FLAURA研究（奥希替尼与第1代EGFR-TKI治疗初始EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的疗效比较）[29]结果中位PFS奥希替尼组显著延长（18.9个月VS 10.2个月），ORR两组相似（80% VS 76%），3级以上的不良事件奥希替尼组少（34% VS 45%）；对于存在脑转移的患者奥希替尼组有显著PFS优势（15.2个月VS 9.6个月）；以上数据均显示奥希替尼较标准的EGFR-TKI有更好的疗效，副反应率更低；基于此研究结果，奥希替尼可作为EGFR基因突变阳性患者一线治疗的选择。HM61713（olmutinib）也是针对T790M突变的第三代GFR-TKI。HM61713用于经治疗进展的晚期NSCLC患者的I/II期HMEMSI-101研究[30]结果为中位PFS 7.0个月，中位持续缓解时间为8.3个月，ORR 54%，有26位病人在数据采集截止时仍有效，其最常见的不良反应为腹泻、恶心、皮疹、皮肤瘙痒，基于此，HM61713于2016年5月17日在韩国批准上市，用于治疗以前接受过TKI治疗的晚期NSCLC伴T790M突变阳性患者。AC0010（Avitinib，艾维替尼）是我国自主研发的具有创新性的第三代EGFR-TKI，目前正在进行的临床研究[31]（第1代EGFR-TKI治疗耐药后患者接受AC0010从50mg/日至550mg/日的剂量爬坡实验）结果显示总体ORR 38.2%，对T790M阳性患者有显著的抗肿瘤活性，250mg 2/日和300mg 2/日显示出更好的抗肿瘤活性，主要不良反应是腹泻、皮疹、瘙痒，暂时没有严重不良反应的报道，深一步的研究正在进行中。根据实验，第三代EGFR-TKI的出现，给经第1代EGFR-TKI治疗进展的患者带来了希望，而且T790M突变阳性的患者比T790M突变阴性的患者能有更多的获益。然而令人遗憾的是新的针对第三代EGFR-TKI的耐药机制随之出现，比如HER2扩增、CMET扩增、KRAS G12S突变、组织学转化、EGFR C797S突变等，其中EGFR C797S突变被认为是奥希替尼应用的最大挑战[32， 33]，从而催生第4代EGFR-TKI的诞生。

4 第4代EGFR-TKI藥物

约32%的患者会发生EGFR C790S突变[34-36]，为克服这一突变而促使第4代EGFR-TKI的出现。EA1045是第1个针对T790M突变及C797S突变的别构抑制剂，但单药抑制作用弱，在联合西妥昔单抗治疗鼠肺癌模型中可使肿瘤缓解；有趣的是EA1045联合西妥昔单抗对L858R/T790M有效，对19del/T790M无抑制作用[37]。当前的研究尚处于实验室阶段，而且C797S突变为第3代EGFR-TKI耐药机制之一，EA1045不能完全克服所有耐药机制，因此第4代EGFR-TKI还需很长的路要走。

5 展望

从第1代EGFR-TKI的发现开始，晚期NSCLC尤其是EGFR敏感突变的患者从中获益显著，从此开启了晚期NSCLC治疗史上的新篇章。随着治疗的持续和研究的深入，不同的耐药机制不断被解读，针对不同耐药机制的新的靶向药物不断被研发，相信未来能够做到个体治疗更加精准化，使肺癌能真正成为一种“慢性病”！

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