ANCA相关性小血管炎首发症状及就诊科室情况调查

张仲迎,李 耘,钱玉英,魏占云,曹若瑾,韩 蕊

(首都医科大学宣武医院老年医学科,北京 100053;*通讯作者,E-mail:liyunht123@163.com)

抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相关性小血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)是一组累及全身多系统的自身免疫性疾病[1],包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎及嗜酸性肉芽肿性多血管炎,也可继发于其他免疫病(系统性狼疮、类风湿关节炎)、肿瘤及使用某些药物后[2,3]。该病临床表现多样且常缺乏特异性症状,易致误诊漏诊,常见的死亡原因为感染、肾衰竭等,早期诊治是改善预后的关键。本研究拟通过调查综合医院AAV患者的首发症状、首诊科室、确诊时间及预后等特点,提高各科室医师对于AAV的认识,从而提高对于AAV的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2012-01～2017-12于我院住院、明确诊断为AAV的患者75例,其中原发性AAV56例,所有病例诊断均符合2012年Chapel Hill会议[4]关于原发性血管炎的命名和定义标准,2例诊断继发性AAV(药物及肿瘤相关各1例),首诊于其他科室的患者由风湿免疫专科医师作出确定诊断。

1.2 研究方法

向病案室申请病历查询,以“ANCA相关性小血管炎”作为关键词,检索2012-01～2017-12于我院住院的ANCA相关性小血管炎全部患者共75例,其中65例为首次诊断及治疗,10例为既往诊断病例(以肺部感染及肾功能不全入院),通过调取病案室病历,收集患者的一般资料、首诊科室、首发症状、确诊时间、治疗及预后情况,既往诊断病例记载不清者通过电话随访获得相应资料。考虑到长期血液透析对于患者生活质量影响较大,将患者预后主要分为死亡、病情改善出院后长期血液透析治疗、病情改善出院未行长期血液透析治疗三种。

ANCA检测采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法(Thermo Scientific Microplate Reader,美国),试剂盒由欧蒙(德国)医学实验诊断有限公司提供。抗髓过氧化物酶(MPO)、抗丝氨酸蛋白酶3(PR3)抗体IgG≥20 RU/ml为阳性。在本研究中收集的12例激素冲击治疗均采用甲泼尼龙500 mg/d静滴、连用3 d,其后激素减量。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计数资料采用例数(率)描述,组间比较采用卡方检验。确诊时间为符合偏态分布的计量资料,采用中位数(四分位间距)表示,组间比较采用秩和检验。

2 结果

2.1 一般资料

75例AAV患者中,男性42例(56.0%),女性33例(44.0%),年龄范围18-87岁,平均年龄(70.04±13.00)岁,其中80岁以上老年人20例(26.7%)。

2.2 实验室检测

ELISA法检测全部患者ANCA均呈阳性,其中抗MPO-ANCA阳性者58例(77.3%),抗PR3-ANCA阳性者11例(14.7%),抗MPO-ANCA及抗PR3-ANCA同时阳性者6例(8.0%)。

2.3 首发症状

以非特异性全身症状(发热、乏力、纳差及肌肉骨骼疼痛)、呼吸系统症状(咳嗽、咳痰及咯血)、神经内科症状(头晕头痛、肢体麻木、偏瘫)及泌尿系统症状(双下肢水肿及尿量减少)起病的患者分别为28例(37.3%)、26例(34.7%)、12例(16.0%)及9例(12.0%)(见表1)。

表1所有研究人群首发症状比较例(%)

Table1Comparisonoffirstsymptomsofallpatientscases(%)

首发症状所有人群(n=75) 呼吸系统症状26(34.7) 非特异性全身症状28(37.3) 神经内科症状12(16.0) 泌尿系统症状9(12.0)

其中以“咳嗽咳痰”为首发症状的23例(30.7%),以“发热”为首发症状的14例(18.7%),以“头晕头痛”为主要首发症状的11例(14.7%),以“双下肢水肿、尿量减少”为首发症状的9例(12.0%),以“肌肉骨骼疼痛”为首发症状的9例(12.0%),以“乏力纳差”为首发症状的5例(6.7%),以“咯血”为首发症状的3例(4.0%),以“肢体偏瘫”为首发症状的1例(1.3%),该患者为40岁男性,以脑梗死入院无其他主要危险因素筛查ANCA阳性后诊断AAV。

抗MPO-ANCA阳性者及抗PR3-ANCA阳性者首发症状差异均无统计学意义(P>0.05,见表2)。

表2抗MPO-ANCA阳性者及抗PR3-ANCA阳性者首发症状比较例(%)

Table2ComparisonoffirstsymptomsofpatientswithMPO-ANCApositiveandPR3-ANCApositivecases(%)

首发症状抗MPO-ANCA阳性者(n=58)抗PR3-ANCA阳性者(n=11)χ2P呼吸系统症状23(39.7)2(18.2)1.0330.309非特异性全身症状21(36.2)3(27.3)0.0510.822神经内科症状 9(15.5)3(27.3)0.2590.611泌尿系统症状5(8.6)3(27.3)1.5820.208

2.4 就诊科室

75例AAV患者首诊分散至7个科室,其中20例(26.7%)首诊于风湿免疫科、18例(24.0%)首诊于呼吸科、15例(20.0%)首诊于肾科、10例(13.3%)首诊于老年科,首诊于急诊科、神经内科及消化科各有4例。

2.5 确诊时间

全部患者中位确诊时间为60 d(30-240 d)。首发症状表现为以呼吸系统症状、非特异性全身症状、神经内科症状及泌尿系统症状起病的患者中位确诊时间分别为60 d(30.0-585.0 d)、60 d(30-127.5 d)、210 d(127.5-240.0 d)及60 d(60-255 d),四组差异有统计学意义(P=0.024,见表3)。

表3不同首发症状患者确诊时间比较

Table3Comparisonofdiagnosistimeofpatientswithdifferentfirstsymptoms

首发症状确诊时间(d)ZP呼吸系统症状60.0(30.0-585.0)9.4410.024非特异性全身症状60.0(30-127.5) 神经内科症状210.0(127.5-240.0)泌尿系统症状60.0(60.0-255.0)

2.6 治疗及预后

75例AAV患者中,12例(16.0%)接受甲泼尼龙冲击治疗、58例(77.3%)接受非冲击剂量激素联合环磷酰胺或雷公藤治疗、5例(6.7%)因入院时即病情危重、高龄、家属拒绝应用激素等原因未应用以上治疗,仅以一般支持对症治疗。

预后情况:22例(29.3%)死亡、12例(16.0%)病情改善出院但长期血液透析治疗、41例(54.7%)病情改善出院且未长期血液透析治疗。死亡病人均与肺部感染(细菌/真菌)、呼吸衰竭相关,其中2例诊断肺曲霉菌感染。

死亡患者、出院并长期透析治疗患者及出院未长期透析治疗患者的平均确诊时间,三组差异有统计学意义(P=0.009，见表4)。组间比较:出院并长期透析治疗的患者较出院未长期透析治疗患者平均确诊时间更长,差异有统计学意义(Z=3.027,P=0.002),未发现死亡患者与出院未长期透析治疗患者两组间的平均确诊时间差异有统计学意义(Z=0.877,P=0.426)。

表4不同预后患者确诊时间比较

Table4Comparisonofdiagnosistimeofpatientswithdifferentprognosis

不同预后确诊时间(d)ZP死亡 60.0(30.0-240.0)9.370.009出院后血透240.0(27.5-240.0)出院后未血透45.0(30.0-90.0)

3 讨论

本研究经总结6年来我院收治75例AAV患者病历资料发现,抗MPO-ANCA阳性者占多数;AAV首发症状表现为多系统受累,以非特异性全身症状及咳嗽咳痰症状起病最多,且首诊科室分散,中位确诊时间长达60 d,其中以神经内科症状起病者确诊时间最长;确诊时间的长短对于预后有影响,出院后需长期血液透析疗的患者较病情改善出院后未长期血液透析患者的平均确诊时间更长。

AAV可发生于任何年龄,以中老年多发,通常男性多于女性,其具有非免疫复合物性小血管炎的基本病理特征,表现为血管壁的炎症及坏死。ANCA是与其密切相关的标记性自身抗体,并可致溶酶体反应和大量氧自由基释放,导致血管炎症或坏死,与疾病的活动性密切相关[5]。ANCA主要的靶抗原是MPO及PR3,显微镜下多血管炎及嗜酸性肉芽肿性多血管炎大部分为MPO阳性,肉芽肿性多血管炎多表现为PR3阳性。欧洲风湿性联盟/欧洲肾病协会关于AAV的管理推荐指出肉芽肿性多血管炎及显微镜下多血管炎的年发病率类似[6]。而本研究发现MPO阳性者占绝大多数,其中MPO-ANCA阳性者占77.3%,抗PR3-ANCA阳性者仅占14.7%。与本研究类似,段晓星等[7]总结了40例老年AAV患者的临床特点,发现MPO-ANCA阳性者占92.5%,王缨等[8]、陈旻等[9]学者的研究亦有类似发现,提示MPO阳性即显微镜下多血管炎为主可能是我国AAV的流行特征。此外,我国姚登湖等[10]报道,PR3-ANCA阳性者相较MPO-ANCA阳性者,肾脏损害更严重,肾外脏器受损也更严重,复发率更高、预后更差。

AAV临床表现为多系统受累,陈旻等[9]总结了平均年龄56.1岁的426例AAV患者,结果发现,表现为乏力、发热、体质量减轻等非特异症状的260例(61.0%)、存在肾脏受累的371例(87.1%)、肺脏受累260例(61.0%)、其他(消化系统、眼部、耳部等)受累83例(19.5%)。本研究总结的主要是近4年于我院收治的75例AAV患者的首发症状,结果发现该病以咳嗽咳痰起病最多,其次为发热、头晕头痛、双下肢水肿及肌肉骨骼疼痛起病,首发症状的多样,造成了就诊科室的分散,主要首发症状的特点也使首诊科室集中于免疫科、呼吸科及肾科,因其中老年患者居多、部分患者急性起病,故老年科、急诊科亦见有首诊病人。

值得注意的是,本研究中1例AAV患者以脑梗死为首发症状,AAV患者的神经系统病变多累及周围神经,但以急性脑血管病为首发表现的病例亦有文献报道[11,12]。可能与AAV患者炎症反应损伤血管内皮细胞、导致血管壁纤维增生而形成血栓有关,进而出现急性脑血管病。

本研究还发现,AAV患者的中位确诊时间长达60 d,与其他研究的结果类似[10,13]。患者自出现首发症状至确诊时间较长可能与该病多系统受累、症状不典型及就诊科室分散等相关。其中神经内科受累症状主要表现为肢体麻木、头晕头痛等非特异性症状,偶见以急性脑血管病为首发,确诊时间最长。多数AAV患者常有肾脏受累,文献报道[14]肾脏累及率高达80%,病理检查几乎100%累及肾脏,且进展迅速,易出现严重肾损害。文献报道[15]若经合理治疗,肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎及嗜酸性肉芽肿性多血管炎的5年生存率分别为74%-91%、45%-76%及60%-97%,常见死亡原因为感染、肾衰竭及肺出血。确诊时间的长短与患者预后有关,提示了对于AAV早期诊断治疗的重要意义。但本研究为病例系列报告,且受样本量限制,未能分析除确诊时间之外其他影响预后的危险因素,为本研究的不足之处。

综上所述,AAV首发症状多样且多数非特异性,分散就诊于综合医院的各个科室,除风湿免疫科专科医师外,还需要神经内科、呼吸科、急诊科及老年科等各科室医师提高对于该病的认识,以期能早期诊断及治疗,从而提高该病的生存率、改善患者的生存质量。