恩替卡韦治疗乙型肝炎相关肝硬化疗效观察

俞凤英 徐红

摘 要 目的：研究恩替卡韋治疗乙型肝炎相关性肝硬化患者的疗效和安全性。方法：收集2016年7月-2017年12月收治的乙型肝炎肝硬化患者90例，随机分为恩替卡韦治疗组45例和拉米夫定对照组45例，均治疗48周。观察两组丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）、白蛋白（Alb）、凝血酶原时间（PT）复常率及Child-Pugh评分；改善率。结果：治疗期间，治疗组死亡2例，对照组死亡3例，均为失代偿期Child-Pugh C级患者。治疗组43例、对照组41例完成48周治疗。治疗组ALT、TBil、Alb、PT复常率及Child-Pugh改善率均高于对照组（χ2=3.94～5.55，P<0.05）。治疗组病毒学应答率高于对照组（100%比85.4%，χ2=4.74，P<0.05）。治疗组不良反应发生率与对照组间差异无统计学意义（P>0.05）。对照组耐药率显著高于治疗组（14.6%比0%，χ2=15.10，P<0.01）。结论：恩替卡韦治疗乙型肝炎相关性肝硬化早期病毒学应答率高，安全性好，耐药率低，值得临床应用。

关键词 肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韦；拉米夫定

中图分类号：R971+.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）12-0019-03

Observation of efficacy of entecavir in the treatment of hepatitis B related cirrhosis

YU Fengying， XU Hong

（Hepatology Department of Guhua Hospital of Fengxian District， Shanghai 201499， China）

ABSTRACT Objective： To study the efficacy and safety of entecavir in the treatment of patients with hepatitis B related cirrhosis. Methods： A total of 90 cases of hepatitis B cirrhosis from July 2016 to December 2017 were collected and randomly divided into an entecavir treatment group with 45 cases and a lamivudine control group with 45， and both groups were treated for 48 weeks. The alanine aminotransferase（ALT）， total bilirubin（TBil）， albumin（Alb）， prothrombin time（PT） recovery rate and Child-Pugh improvement rate in the two groups were observed. Results： During the treatment， 2 cases died in the treatment group， and 3 cases died in the control group. All of them were Child-Pugh C patients in the period of decompensation. Fortythree cases in the treatment group and 41 cases in the control group completed 48 weeks of treatment. The recovery rates of ALT， TBil， Alb and PT and the improvement rate of Child-Pugh in the treatment group were all higher than those in the control group（χ2=3.94～5.55， P<0.05）. The virological response rate in the treatment group was higher than that in the control group（100% to 85.4%， χ2=4.74， P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was not statistically different from that in the control group（P>0.05）. The resistance rate in the control group was significantly higher than that in the treatment group（14.6%， 0%， χ2=15.10， P<0.01）. Conclusion： Entecavir has a high virological response rate， good safety and low drug resistance in the treatment of hepatitis B-associated cirrhosis. It is worthy of clinical application.

KEY WORDS liver cirrhosis； hepatitis B； entecavir； lamivudine

肝硬化是一种进展性、危害性大的肝损害疾病，乙型肝炎病毒（HBV）异常活跃复制是肝硬化的诱发和始动因素，若不及时治疗可出现腹水、肝性脑病、出血等并发症，甚至进展为肝细胞肝癌（HCC）[1]。有研究显示，代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率3%～5%，失代偿期肝硬化患者的5年生存率为14%～35%[2]。核苷（酸）类药物能有效抑制HBV DNA复制，改善乙型肝炎相关肝硬化患者的肝功能，但随着治疗时间的延长可能出现耐药变异，由于患者的肝脏储备功能低，一旦出现病毒学耐药，病情极易加重，引发临床失代偿、肝功能衰竭[3]。本文报道采用恩替卡韦治疗乙型肝炎相关肝硬化患者的疗效、耐药性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年7月—2017年12月奉贤区古华医院收治的乙型肝炎相关肝硬化患者90例，诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》标准[4]。采用1∶1随机化原则分为恩替卡韦治疗组和拉米夫定对照组各45例。恩替卡韦治疗组中男性26例，女性19例，年龄31～67岁；Child-Pugh分级A级23例，B级13例，C级9例；HBeAg阳性24例，HBeAg阴性21例；伴有腹水16例。拉米夫定对照组中男性35例，女性10例，年龄35～65岁，Child-Pugh分级A级22例，B级15例，C级8例；HBeAg阳性21例，HBeAg阴性24例；伴有腹水15例。两组患者一般资料相比差异无统计学意义（P>0.05）。排除：①曾用抗病毒药物（核苷类似物和干扰素）治疗者；②合并肝肾综合征、肝性脑病、腹膜炎、消化道出血等且经内科保肝治疗无好转迹象者；血小板计数<40×109/L，白细胞计数<2.5×109/L者；③合并脂肪肝、自身免疫性、酒精性、药物性等其他慢性肝病或严重全身性疾病者；④伴有严重心、脑、肾、内分泌及造血系统疾病者；⑤合并恶性肿瘤者；⑥妊娠或哺乳妇女。两组患者均自愿签署《知情同意书》。

1.2 方法

两组均给予对症治疗和支持治疗，包括间断输注白蛋白、甘利欣、肝细胞生长因子、谷胱甘肽，有腹水者选择性加用螺内酯、呋塞米等利尿剂。治疗组口服恩替卡韦分散片0.5 mg/d，共48周；对照组口服拉米夫定100 mg/d，共48周。

根据患者病情，每1～3个月检测血常规、肝肾功能、肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、凝血酶原时间（PT）和血清HBV标志物。采用荧光定量PCR法（RTPCR）检测患者治疗前、每隔12周时的血清HBV DNA，HBV DNA<5.0×102拷贝/ml判为阴性。如病毒学突破（连续2次HBV DNA较最低值升高≥1 log10拷贝/ ml为阴性转为阳性），给予YMDD变异检测。观察两组丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）、白蛋白（Alb）、PT复常率、Child-Pugh评分改善率、HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率及不良反应发生率。

1.3 統计学方法

应用SPSS 11.0软件进行统计学分析，计数资料用百分率（%）表示，行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疾病转归

90例患者在48周内共死亡5例（5.56%），均为失代偿期Child-Pugh C级患者，治疗组死亡2例，其中1例死于上消化道出血，1例死于继发腹腔感染并发肝肾综合征；对照组死亡3例，其中2例死于上消化道出血和肝肾综合征，1例死于肝性脑病。对照组中1例HBeAg阴性患者因HCC接受肝移植（Child-Pugh评分B级，目前生存）。治疗组2例出现不良反应，不良事件发生率为4.45%，对照组4例出现不良反应，不良事件发生率为9.76%，组间差异无统计学意义（χ2=0.1362，P>0.05）。治疗组43例、对照组41例完成48周随访。

2.2 生化学应答及Child-Pugh评分改善情况

治疗组ALT、TBiL、Alb及PT复常率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=3.94～5.55，P<0.05），ChildPugh评分改善率为74.4%，优于对照组的53.7%（χ2=3.94，P<0.05），见表1。

2.3 病毒学应答

治疗组在治疗12周开始HBV DNA阴转率均高于对照组（χ2=4.48，P<0.05），治疗组治疗48周时的HBV DNA阴转率明显高于对照组（100%比85.4%，χ2=4.74，P<0.01），见表2。

2.4 血清学应答

治疗组中，23例HBeAg阳性患者48周时HBeAg阴转12例（52.2%），HBeAg血清学转换7例（30.4%），对照组分别为10例（50.0%）和6例（30.0%），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.001～0.0911，P>0.05）。两组患者均无HBsAg血清清除及HBsAg血清转换。

2.5 安全性及耐药率

治疗组中，22例（51.2%）患者在治疗4周内出现轻度中上腹不适，高于对照组的16例（39.1%），组间差异有统计学意义（χ2=1.2483，P<0.05）。治疗组在治疗12周内出现ALT或TBiL上升23例，对照组为17例，组间差异无统计学意义（χ2=1.2167，P>0.05）。对照组有10例出现CK轻度升高，略高于治疗组的8例，组间差异无统计学意义（χ2=0.4173，P>0.05）。两组均见血清肌酐升高，无患者因不良反应事件中止治疗。两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.4173～1.2483，P>0.05）。

在治疗48周内，对照组6例先后出现病毒学反弹，其中HBeAg阳性4例，HBeAg阴性2例，行基因耐药检测有YMDD变异，患者肝功能损害一度加重，经加用阿德福韦等治疗后好转出院，并纳入统计。治疗组无病毒学反弹患者。对照组耐药率为14.6%，显著高于治疗组的0%（χ2=15.104，P<0.01）。

3 讨论

乙型肝炎相关肝硬化通常伴有呈复制态的病毒感染，抑制或清除HBV是改善病情和降低病死率的关键。我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[5]推荐，对于活动性及失代偿肝硬化患者，不论血清ALT水平、HBV DNA载量或HBeAg状态如何，均建议给予长期抗病毒治疗，甚至终身治疗。拉米夫定是首个被批准用于治疗乙型肝炎相关肝硬化的核苷类抗病毒药物，长期使用可有效抑制患者体内HBV复制，从而消除肝脏炎症，阻止病情恶化[6]。虽然，拉米夫定的临床疗效已得到学界普遍认可，但长期使用会使病毒变异从而产生耐药性，治疗效果也将受到一定影响[7]。恩替卡韦是碳环2-脱氧鸟苷类似物，在细胞内通过磷酸化迅速变成具有活性的5-三磷酸盐，从而通过降低蛋白引物活性、终止逆转录、抑制DNA合成，进而抑制HBV DNA复制[8]，快速抑制HBV，具有高耐药基因屏障及低耐药的特点[9-10]。

本研究显示，两组肝功能均得到显著改善，且治疗组ALT、TBiL、Alb、PT复常率以及Child-Pugh评分改善率均高于对照组，与文献报道相似[11]。治疗组的病毒学应答率、12周HBV DNA阴转率和48周HBV DNA阴转率均高于对照组，显示恩替卡韦具有抑制病毒能力强、早期病毒应答率高的特点。治疗组血清学应答率与对照组相近，与文献报道一致[12]。

综上所述，恩替卡韦治疗乙型肝炎相关肝硬化疗效显著，早期病毒学应答率高，安全性好，耐药率低，值得临床应用。

参考文献

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