11例成人炎性肌纤维母细胞瘤的临床特征分析

刘 欣，张晓伟，王惠杰，王春萌，陈 勇 ，王 坚 ，罗志国

1. 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；2. 复旦大学附属肿瘤医院骨与软组织外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；3. 复旦大学附属肿瘤医院病理科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一类罕见而独立的中间型软组织肿瘤，起源于肌纤维母细胞，伴有炎性细胞（主要是淋巴细胞和浆细胞）浸润。过去认为该病是一种反应性炎性增生性病变［1-2］。2002年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将IMT定义为“由分化的肌纤维母细胞性梭形细胞组成的，常伴大量浆细胞和（或）淋巴细胞的一种肿瘤”。IMT主要发生于儿童和青少年，平均发病年龄为10岁左右，但在任何年龄都可能发生。女性略多见［2］。

近年来研究证实，约50%的IMT患者有位于染色体2p23的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排和表达。在其余的IMT中，还观察到非经典通路引起的ALK基因融合，提示ALK信号通路在大部分IMT肿瘤中起着重要作用［3-4］。这些基因异常表明IMT在本质上是一种克隆性、肿瘤性增生。

成人IMT更为罕见，相关报道较少。新近文献报道了一种高侵袭性的类型，即上皮样炎性肌纤维母细胞性肉瘤（epithelioid inflammatory myo fibroblastic sarcoma，EIMS），然而其临床和病理特征尚不十分清楚。本研究回顾性分析了复旦大学附属肿瘤医院2013年2月—2017年11月期间收治的11例成人IMT患者的临床病理资料，并结合国内外相关文献分析其临床病理特点、治疗及预后转归等。

1 资料和方法

2013年2月—2017年11月经复旦大学附属肿瘤医院病理科确诊，于复旦大学附属肿瘤医院诊治的成人IMT患者共11例。收集其临床及病理资料、治疗及预后等情况进行分析。涉及到疗效评价时，按实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1）进行评价，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）；以CR+PR计算有效率（response rate，RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（disease control rate，DCR）。按美国国立癌症研究所不良事件通用术语（National Cancer Institue-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC4.0）评定不良反应。自开始治疗到患者出现肿瘤进展或死亡的具体时间为无进展生存期（progression-free survival，PFS）。应用SPSS 15软件进行相关数据的统计学分析。

2 结 果

2.1 临床特点

患者的基线临床特征见表1。在11例成人IMT患者中，男性5例（45%），女性6例（55%）；年龄范围24～74岁，中位年龄39岁；东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分0分者2例（18%），ECOG 1分者8例（73%），ECOG 2分者1例（9%）。原发病灶位于肺部者2例（18%），位于腹膜后者2例（18%），位于腹盆腔者7例（64%）。6例（55%）患者原发病灶进行了根治性手术切除，4例（36%）患者原发病灶接受了姑息性手术治疗，1例（9%）患者因腹盆腔广泛病变无法行手术治疗。在6例接受根治性手术治疗的患者中，术后无复发转移的患者3例（50%），术后单纯局部复发的患者2例（33%），术后远处转移（腹盆腔原发，术后出现肝转移）的患者1例（17%）。4例接受姑息性手术治疗的患者原发病灶均位于腹盆腔，其中3例患者因腹盆腔病变范围广泛行姑息性手术，1例患者手术时已有肺、骨、纵隔淋巴结转移，同时可见左心房和肺静脉癌栓。

不是所有的患者都进行了肿瘤标志物的检测，但我们在2例IMT患者中，观察到糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平的中度升高（180 U/mL左右），并且升高的水平和疾病相关。

2.2 病理特征

所有患者均进行了ALK蛋白水平或基因重排的检测。ALK免疫组织化学分析的阳性率为82%（9/11），ALK基因重排的荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测阳性率为86%（6/7）。ALK免疫组织化学和基因重排检测结果的符合率为100%（7/7）。ALK免疫组织化学分析阴性的2例患者中，1例为腹盆腔原发的36岁女性患者，1例为肺部原发的50岁男性患者，均接受了根治性手术治疗，且术后均未出现复发转移。ALK免疫组织化分析阳性的9例患者中，接受根治性手术治疗的患者4例（44%），未手术或姑息性手术治疗的患者5例（55%）。

11例IMT患者中，4例患者为腹腔EIMS。其中男性2例，女性2例，中位年龄为33岁（25～74岁），ALK免疫组织化学（4/4）和基因重排（2/2）的阳性率均为100%。这4例EIMS患者均因病变广泛而无法行根治性手术切除。

2.3 治疗

11例成人IMT患者中，3例患者根治术后处于无病生存状态，无病生存期（disease-free survival，DFS）分别为2.7、2.8和4.0年。8例晚期患者中，4例患者为姑息性术后残留，1例患者因病变广泛无法手术，3例患者为术后出现复发转移（术后至复发转移时间分别为7.0、7.5和8.7个月）。其中有2例晚期患者病程中接受了化疗（分别为多柔比星单药和紫杉醇+卡铂方案），1例患者在病理未明确时口服甲磺酸伊马替尼治疗，疗效均为PD；1例晚期患者接受了放疗，但行两次放疗后无法耐受。

表 1 11例成人IMT患者的基线特点Tab. 1 Baseline characteristics of eleven adult patients with IMT

8例晚期患者中，ALK免疫组织化学（8/8）和基因重排（5/5）检测的阳性率均为100%。7例ALK阳性晚期IMT患者接受了ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）治疗，剂量为200～250 mg口服，每天2次。这7例患者的具体临床特点和疗效见表2。7例患者中，PR 6例（86%），PD 1例（14%），没有CR和SD患者。RR和DCR均为86%（6/7）。4例EIMS患者中，3例PR（75%），1例PD（25%）。克唑替尼治疗后肿瘤缓解的1例患者的CT图像见图1，这例患者至今已口服克唑替尼治疗4年余。克唑替尼治疗的不良反应可耐受，没有Ⅲ/Ⅳ度不良反应发生，最主要的不良反应为乏力、恶心、腹泻及皮疹等。其中1例患者用药后出现了Ⅱ度间质性肺炎，经停药对症处理后好转，后续克唑替尼减量为200 mg口服，每天1次，未再出现间质性肺炎。

7例接受克唑替尼治疗的患者中，3例仍未进展，4例已进展，其中2例已死亡。中位PFS为20.8个月（95%CI：7.6～34.0个月，图2）。4例EIMS患者中位PFS为20.8个月（1.3～39.1个月）。

2.4 随访

截至2018年1月，所有11例IMT患者中，有8例患者仍生存，3例患者已死亡，总生存期3个月～5年。克唑替尼治疗后进展的4例患者中，2例患者接受了第二代ALK抑制剂色瑞替尼（ceritinib）治疗，疗效均为PR。

表 2 接受克唑替尼治疗的7例ALK阳性晚期IMT患者的临床特点和疗效Tab. 2 Clinical characteristics and efficacy of the seven patients who received crizotinib treatment

图 1 克唑替尼治疗后肿瘤缓解的1例患者的CT图像Fig. 1 The computed tomographic scannings of 1 patient who achieved partial response after crizotinib therapry

3 讨 论

图 2 接受克唑替尼治疗的7例患者中位PFSFig. 2 The median PFS of the seven patients who received crizotinib treatment

本研究中术后出现复发转移患者的中位DFS为7.5个月。发生转移的部位为肝、肺、骨和纵隔淋巴结。EIMS是IMT的罕见特殊亚型，2011年由Marino-Enriquez等［5］首先报道，因肿瘤细胞呈明显的上皮样、细胞异型性显著而命名，具有特征性RANBP2-ALK基因融合，ALK蛋白通常为阳性［6］。EIMS好发于青年男性，肿瘤几乎只发生于腹腔内大网膜、肠系膜等，个别患者发生于胸膜腔内［7-8］。与经典型IMT相比，EIMS的临床病理特征、免疫表型及分子遗传学性状等均有其特殊性，侵袭性及恶性程度较高，肿瘤常快速进展，易复发转移，预后很差。本研究中4例EIMS患者均原发于腹腔，中位年龄（33岁）相对较轻，男女比例相近，侵袭性及恶性程度更高（均因病变广泛无法行根治性手术治疗），ALK蛋白阳性率为100%。4例患者均接受了克唑替尼治疗，疗效和本研究中所有克唑替尼治疗患者相仿。其中1例患者病情进展非常迅速，服药1.3个月后死亡，从手术到死亡时间只有3个月。

ALK是一种跨膜酪氨酸激酶［9］。近年来研究发现，IMT中ALK表达率高，免疫组织化学阳性率可达89%，ALK表达与ALK基因重排相关［10-11］，这与本研究结果相仿。Coffin等［11］分析了59例IMT患者，发现ALK阴性更多见于年纪较大的患者，且侵袭性更强，更容易远处转移。但本研究中2例ALK阴性的IMT患者预后均较好，术后未出现复发转移。因此ALK在IMT患者预后中的意义，还需要进一步的大样本研究明确。

2010年Butrynski等［12］首先在新英格兰医学杂志上报道了1例ALK基因易位阳性的IMT患者，接受克唑替尼治疗后肿瘤出现明显缩小。2017年Mossé等［13］的一项I/Ⅱ期临床研究发表在临床肿瘤学杂志（Journal of Clinical Oncology，JCO）上，该研究入组了14例ALK基因融合阳性的转移性或不可手术的儿童IMT患者（中位年龄7岁），接受克唑替尼治疗后RR为86%，CR为36%，中位治疗时间为1.63年。最常见的药物相关不良反应为嗜中性粒细胞下降（43%）。克唑替尼在IMT患者中的耐药机制和后续治疗尚不明了。

本研究结果提示，ALK信号通路在成人IMT的发生、发展中也起着重要的作用，新一代ALK抑制剂可作为克唑替尼耐药ALK阳性IMT患者的治疗选择。关于ALK信号通路在成人IMT中的确切作用和ALK抑制剂的耐药机制，需要从临床和基础方面进行进一步的研究。