食管癌患者血清血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1表达及其与临床病理特征的关系

张 娟，曹婷婷

(南京医科大学附属淮安第一医院 消化内I科，江苏 淮安223300)

食管癌是一些国家和地区常见的恶性肿瘤之一，我国是食管癌高发区之一，占全世界每年发病人数一半以上[1]。近年来随着我国居民物质生活水平的提高，饮食习惯发生了巨大改变，使食管癌发病率逐年升高。由于食管癌早期症状不典型，大多数患者就诊时病情已进展至中晚期而失去手术最佳时机，综合治疗5年生存率不到10%，但早期食管癌手术5年生存率可达到95.0%。因此，对食管癌患者进行早期诊断和治疗对提高患者生存率和生存质量具有重要意义。近年在多种实体肿瘤的研究中肿瘤的血管生成被认为是一种预测性因素，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又称血管通透因子(vascular perm eability factor，VPF)是目前认为最直接参与诱导肿瘤血管形成的因子之一[2]。胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是一种生长调节素，是一个由人类基因IGF1编码的蛋白质，对人类细胞的增殖和调亡起到一定的双重调节作用。但目前对于VEGF、IGF-1与食管癌发生的相关性及作用机理研究尚未见报道，因此，我们通过检测VEGF和IGF-1在食管癌患者血清中的表达水平，探讨其与临床病理特征的关系。

1 对象与方法

1.1对象

选取2012年 1月-2015年6月在我院行手术治疗的食管癌患者64例为观察组，均经组织病理学证实，术前均未接受任何化疗与放疗，也未接受其他针对性的肿瘤治疗，排除其他脏器官恶性疾病者，临床资料完整并获成功随访，其中男43例，女21例；年龄27-83岁，平均年龄(65.28±8.74)岁；按UICC(2002)标准进行临床分期：T1期15例，T2期14例，T3期19例，T4期16例；病理类型均为鳞状细胞癌，其中高分化10例，中分化13例，低分化41例。另选同期在我院体检的健康体检者30例为对照组，其中男20例，女10例，年龄26岁-80岁，平均(64.81±8.47岁)，排除心、脑，肝、肾、内分泌腺等重要脏器疾病，肝肾功能正常，无肿瘤家族史。两组对象一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

抽取观察组患者治疗前清晨空腹肘静脉血4 ml，立即置于EDT抗凝试管中，在3 000 r/min离心10 min后分离血清，并放置在-80℃冰箱中保存待测。使用深圳晶美公司产品生产的试剂盒，采用ELISA法测定患者血清中VEGF、IGF-1水平，严格按照说明进行操作。对照组测定方法同上。

1.3统计学分析

2 结果

2.1两组血清VEGF、IGF-1水平比较

观察组患者血清VEGF为(573.64±286.82)pg/ml，IGF-1为(286.58±143.29)μg/L显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组血清VEGF、IGF-1水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2血清VEGF、IGF-1水平与食管癌临床病理特征的关系

分肿瘤≥5 cm的患者血清VEGF、IGF-1水平显著高于肿瘤<5 cm的患者，差异有统计学意义(P<0.05)；发生肿瘤转移的患者血清VEGF、IGF-1水平显著高于肿瘤未转移的患者，差异有统计学意义(P<0.05)；低分化患者血清VEGF、IGF-1水平明显高于高中分化患者，差异有统计学意义(P<0.05)；临床Ⅲ-Ⅳ期组患者血清VEGF、IGF-1水平显著高于Ⅰ-Ⅱ期患者，差异有统计学意义(P<0.05)。但血清VEGF、IGF-1水平与年龄、性别无相关性(P>0.05)，见表2。

表2 血清VEGF、IGF-1与食管癌临床病理特征上的关系

2.3食管癌患者血清VEGF、IGF-1表达的相关性分析

食管癌患者血清VEGF、IGF-1表达的相关性分析显示，食管癌患者血清VEGF和IGF-1表达水平呈显著正相关性(r=0.631，P<0.05)。

3 讨论

食管癌是人类的主要恶性肿瘤之一，发病率较高，在我国，食管癌发病率远远高于心脑血管和呼吸系统疾病，已成为近20 年来威胁中国城市居民健康的第一杀手[3]。由于食管癌在临床确诊时往往已经处于中晚期，病死率极高，因此，对食管癌的早期诊断与预测是临床关注的重点。

VEGF是肿瘤细胞分泌的血管形成因子中最重要的一种，也是目前已知作用最强的促血管形成因子之一[4]。肿瘤血管生成是一个非常复杂的、多步骤、多因素调控的过程，受到“血管生成开关(angiogenic switch)”的精密调控，其促使抗血管生成因子与促血管生成因子维持动态平衡。VEGF的过度表达与许多恶性肿瘤的侵袭和转移有关，如食道癌和贲门癌等[5]。有研究报道[6]，通过对晚期食管癌患者血清VEGF水平及碱性FGF(bovine basic FGF， bFGF)水平相关性分析发现，晚期食管癌患者血清VEGF和bFGF水平明显升高，而且有远处转移的患者其水平升高更显著。国外学者通过对96例食管癌和健康对照组血清VEGF对比研究发现，原发性食管癌患者血清VEGF显著高于健康组，并与淋巴结的转移、浸润的深度、肿瘤的大小和TNM的分期均密切相关[7]。多因素分析结果显示[8]，VEGF蛋白高水平的表达是独立预后的一种因素，因此，推测血清VEGF水平可能是食管癌预后的标志物。

IGF-1是生长调节素的一种，具有促细胞分裂功能，可以促进细胞周期的运行，在调节细胞增殖、分化、存活以及凋亡过程中发挥着重要作用[9]。流行病学研究也发现外周血IGF水平是肿瘤发生的危险因素[10]。国外研究表明，IGF-1在乳腺癌、结肠癌、肝癌以及前列腺癌等多种恶性肿瘤中呈高表达，其高表达水平与肿瘤的发生发展相关[11]。基础研究结果显示，在IGF-1基因缺陷的动物试验模型中，肿瘤的发生与发展受到一定的抑制，说明IGF-1异常表达与恶性肿瘤的发生和发展关系密切[12]。

本研究发现，食管癌患者血清VEGF、IGF-1水平显著高于对照组，表明食管癌患者血清存在VEGF高表达。进一步对血清VEGF、IGF-1水平与食管癌患者临床病理特征的关系进行分析发现，患者临床分期越高，血清中VEGF、IGF-1水平越高，说明VEGF、IGF-1在食管癌血清中呈高表达，并随着肿瘤恶性程度升高而增强表达。由此可以看出，VEGF、IGF-1水平越高，就意味着患者可能处于肿瘤晚期，因此，可以把血清VEGF、IGF-1水平高低作为监测食管癌恶性程度的一个指标。其原因可能是：随着瘤体的不断增大、肿瘤发生转移，此时肿瘤进入晚期，患者肺癌细胞丧失了对VEGF、IGF-1的负性调控功能，使血循环VEGF、IGF-1增多。本研究结果表明，部分肿瘤≥5 cm的、肿瘤发生转移和肿瘤低分化患者血清VEGF、IGF-1水平显著上升，提示随瘤体的增大与转移，血循环中VEGF、IGF-1会增多，高水平的VEGF、IGF-1表示患者已发生淋巴结转移或者远处转移，需要我们做进一步检查分析，避免进行一次不必要的手术。本研究结果还提示血清VEGF、IGF-1水平与食管癌患者的年龄、性别无显著相关性。

综上所述，血清VEGF、IGF-1水平与食管癌患者肿瘤的大小、转移、分化和临床分期都具有一定程度相关性，在食管癌患者中呈高表达，高水平的VEGF、IGF-1表明食管癌的侵袭和进展。所以，我们可以推断血清VEGF、IGF-1可能是食管癌预后的独立指标，二者对食管癌的生长与转移起到协同的作用，但由于IGF-1与VEGF之间具体的相互调控机制尚不清楚，仍需要大量的临床试验进一步研究证实。