甲状腺功能亢进症中医证候的微观机制探析

暴雪丽 杨正荣 董陈露 冯伟 张文华 龚燕冰

摘要 近年来有关甲状腺功能亢进症中医证候与客观指标关系的研究相对较多，在甲亢中医辨证分型与甲状腺功能相关指标、甲状腺激素受体T3R、热休克蛋白（HSp70）、免疫细胞及细胞因子等方面的相关性研究取得一定进展，但尚未形成甲状腺功能亢进症中医证候的规范化。本文将近年来各学者在此方面的研究进行综述，以期通过此方法探求甲状腺功能亢进症中医证候的微观机制，提高甲状腺功能亢进症的现代中医诊疗水平。

关键词 甲状腺功能亢进症；中医证候；客观指标；微观机制

甲亢证候与甲状腺激素、TSH的关系

关于甲状腺激素与甲亢证候关系的研究相对较多，但由于辨证方法不统一、纳入病例数不一致等因素，得出的结果可能不尽相同。郑献敏等研究120例甲亢患者中医证治规律[1]，发现TH水平递减顺序为肝火旺盛→心肝阴虚→痰气郁结→气阴两虚→脾肾阳虚，TSH呈递增趋势递增顺序为肝火旺盛→心肝阴虚→痰气郁结→气阴两虚→脾肾阳虚。黄卫东对418例甲亢患者甲状腺激素水平与中医证候学特点进行研究[2]，发现FT3降低与肝气郁结证相关、FT4升高与心肝阴虚证相关，而TSH水平依次递减痰火内扰型→心肝火旺型→阴虚阳亢型。说明甲亢各证型的微观机制与甲状腺激素水平以及TSH的变化密切相关。甲亢证候与甲状腺自身抗体的关系

TRah、TPOAh和TGAh是自身免疫性甲状腺病患者体内分泌的特异性抗体，检测TRab、TPOab、TGah在Graves病以及桥本甲状腺炎的诊断、鉴别诊断、治疗以及预后疗效评价中起到重要作用[3]。张强等观察了127例（Graves病患者[4]，检测TRab水平，结果显示气虚组、阴虚组及阳虚组TRAb明显高于气郁组、痰凝组及肝胃火旺组（P均<0.05），表明TRAb值越高时虚证越明显。王旭光将72例（Graves病患者分为3型[5]：痰火内扰、心肝火旺、阴虚阳亢证，发现在轻度患者中，TRah、TPOah、TGah在痰火内扰组水平相对其他两组较高（P均<0.05）；在中度患者中，TRab值阴虚阳亢大于痰火内扰大于心肝火旺（P均<0.05）；在重度患者中，TRab值在心肝火旺组较高（P均<0.05）。而TPOah和TGah在中度和重度患者中与证型无明显关系。综上研究提示TRab、TGab、TPOab水平可能为甲亢中医辨证分型及治疗提供客观依据。

甲亢证候与甲状腺激素受体T3R的关系

甲状腺激素受体T3R是甲状腺激素T3的核蛋白受体，其与甲状腺激素T3在核内结合，调节相关蛋白的基因表达，从而调节细胞功能。李晓苗等观察了阴虚型甲亢、阳虚型甲减以及健康者外周血白细胞中T3R各亚型mRNA表达水平与中医证型的关系[6]，结果与健康者相比，阴虚甲亢组T3Rα1、T3Rα2、T2R β2mRNA表达水平降低，T3Rβ1mRNA无明显变化；阳虚甲减组T3Rα1、T3Rα2mRNA表达升高，T3R β2mRNA有升高趋势，T3Rβ1mRNA变化不大。综上，T3Rm RNA升高时可考虑阳虚甲减患者，降低时可考虑阴虚甲亢患者。至于推及一般阳虚阴虚患者是否仍适用该规律，有待进一步的研究证实，从而推进T3RmRNA作为甲状腺疾病中医证候判断的微观指标。甲亢证候与热休克蛋白（HSP70）的关系

热休克蛋白是一种广泛表达的应激蛋白，是机体受到高热或其他理化、生物等因素刺激时产生的特殊蛋白质，在病理状态下，可参与多种自身免疫病的发生发展，HSP70则为其中一种[7]。王俊雄观察了痰火内扰证、心肝火旺证、阴虚阳亢证Graves病患者HSP70水平与证型的关系[8]。结果显示，3组与健康组相比，差异均有统计学意义（P分别为0.001、0.003、0.001），HSP70表达水平依次降低，阴虚阳亢证组→心肝火旺证组→痰火内扰证组，并且在Gaves眼病患者、甲亢性心脏病患者中HSP70表达水平均较高。因此检测Graves病患者中HSP70表达水平，可作为一项量化甲亢中医证候的微观参考指标，也可作为判断（Graves病及其并发症病情变化的一项预警指标，为中西医防治甲亢提供新思路。甲亢证候与免疫细胞、细胞因子指标的关系

研究显示免疫细胞在甲亢发病中起着重要作用[9]，其中T细胞异常在甲亢发病环节中的作用，越来越受到学者的关注。曾小红等收集阴虚证、阳虚证、阴阳两虚证甲亢患者及健康人各25例[10]，检测血CD8+CD28+抑制性T细胞、CD8+CD28-T细胞、IL-2（CD8+CD28-T细胞分泌的主要细胞因子，诱导细胞免疫）、IL-4（CD8+CD28+T细胞分泌的主要细胞因子，诱导体液免疫）[11]，分析各指标与甲亢证型的关系。结果显示阳虚证CD8+CD28-T细胞、IL-2百分率最高，正常组高于阴阳两虚组高于阴虚组；阴虚证（CD8+CD28+T、IL-4百分率最高，阴阳两虚组高于正常组高于阳虚组。田黎研究了气阴两虚[12]、阴虚火旺型和血瘀痰凝型（Graves病患者T淋巴细胞亚群CD3+CD4+、CD3+CD8+与证型的关系，发现两组患者CD3+CD8+、CD3+CD4+较正常组明显减少fP<0.05），但血瘀痰凝型CD3+CD4+较气阴两虚、阴虚火旺型明显升高（P<0.01）。陈原邻观察了Graves病患者中医证型与免疫细胞间的特点[13]，发现CD8细胞比例与心肝火旺证呈负相关，与阴虚内热证呈正相关，而与气滞痰凝证无明显相关性。综上，不同证型甲亢患者存在不同程度的免疫紊乱，这种免疫紊乱可能是中医证型客观的物质基础，这可作为今后甲亢中医辨治的一项客观免疫学参考指标。

甲亢证候与血清β2-微球蛋白的关系

研究表明当机体免疫系统被激活后，活化淋巴细胞产生、分泌大量β2-微球蛋白（β2-MG），致血β2-M（G升高，此外，機体在高代谢状态下，诱导B：-MC生成增加[14]。田津研究Graves病患者β2-MG与中医证型的关系[15]，发现血清β2-MG水平依次减低，阴虚阳亢证>心肝火旺证>痰火内扰证，认为β2-MG升高可能与肾阴虚阴液耗损程度加重相关。提示β2-MG可能为甲亢证候学判断的一个微观指标，反映甲亢病情的轻重程度。甲亢证候与基因多态性的关系

Graves病目前发病机制尚不明确，但有明显的家族聚集性，提示遗传因素在该病的发病中起到重要作用[16]。陈继东对120例Graves病患者进行单核苷酸多态性（SNP）与甲亢证型的研究[17]，对气阴两虚型和肝郁火旺型的基因型和等位基因进行多项Logistic回归分析。发现CTLA4位点的GG基因型（OR=0.18，P=0.03）和G等位基因（OR=0.19，P=0.04）与气阴两虚证存在关联，TNF位点的GG基因（P=0.00）和TSHR位点的CC基因（OR=8.36，P=0.04）存在关联，由此可得出CTLA4基因、TSHR基因、TNF基因与Graves病中医证候相关。姜博仁观察了98例Graves病患者[18]，发现CTLA4基因外显子IC49位A/G基因多态性与气滞痰凝型患者显著相关。由此可知，中医证型的不同可能是多种基因外在反映的特征，建立基因多态性与Graves病中医证候的联系，有助于中医证候客观性诊断、治疗和防治。

甲亢证候与骨密度、骨代谢指标的关系

甲亢可导致骨质疏松已被国内外学者及临床实践所公认，骨密度（BMD）为临床诊断骨质疏松的最佳定量指标，骨钙素（BGP）为反映骨形成的特异性指标，血清β-l型胶原C-末端肽（β-CTx）被认为是临床评价骨吸收的指标之一[19]。于美虹分析III例不同证型甲亢患者BMD、BGP、β-CTx与中医证型的关系[20]，结果显示各部位骨密度值在气郁痰阻组较其他证型组明显升高，而各部位骨密度值在肝火旺盛组较其他组都低（P<0.05）；BGP、β-CTx在各证型组差异无统汁学意义，但两者含量均在气郁痰阻组含量偏高。因此提示β-CTx、BGP、BMD与甲亢中医辨证分型存在一定相关性，有助于判断患者病情轻重。

甲亢证候与血清25（OH）D3的关系

近年来研究表明活性维生素D不仅参与骨重建，还在多种自身免疫病中起免疫抑制作用[21]。田津等观察了心肝火旺、痰火内扰、阴虚阳亢证Graves病患者血清25（OH）D3含量与中医证候的关系[22]，结果Graves病患者血清25（0H）D3含量比健康者明显降低，心肝火旺组血清含量最高，痰火内扰次之，阴虚阳亢最低。由此可推知血清25（OH）D3与甲亢中医辨证分型有一定相关性，可作为一个微观指标促使中医辨证分型客观化。

甲亢证候与心脏血流动力学的关系

甲亢患者可能会存在心脏血流动力学的改变，何金森等测定阴虚火旺型、气阴两虚型（raves病患者血流动力学改变指标[23]：心率（HR）、心指数（CI）、张力时间指数（TTI）、射血前时间/射血时间（PEP/LVET）、Heather指数（HI）、平均动脉压（MAP）、总外周阻力（TPR）和脉压（PP）等。结果发现阴虚火旺者较气阴两虚者HR、HI、TTI、PP明显增高、CI显著增大、TPR明显降低，考虑阴虚火旺者血流动力学紊乱最明显。因此得处心脏血流动力学变化可作为甲亢中医辨证分型的微观参考指标，为中西医诊治甲亢提供新的线索。

甲亢证候与彩色多普勒超声影像特征的关系

彩色多普勒超声作为一种重要的现代医学诊疗手段，在观察甲状腺形态学改变以及血流动力学改变上起到重要作用。潘竞霞等将180例甲亢患者分为痰火内扰、心肝火旺、阴虚阳亢3组[24]，在彩色多普勒超声中观察甲状腺的大小、内部回声、血流分布情况、甲状腺上动脉峰值流速（Vmax）、阻力指数（RI）及搏动指数（PI）、每分钟血流量（qv）等指标，以观察甲亢中医辨证与彩色多普勒超声的相关性。结果显示高频二维超声指标对比，阴虚阳亢组患者甲状腺回声多表现不均匀（P<0.05），彩色多普勒超声指标进行比较，心肝火旺组患者甲状腺上动脉峰值流速（Vmax）及每分钟血流（qv）均高于其他两组（P<0.05），提示甲亢患者各证型之间除了证候差异外，还存在二维声像图及血流动力学不同，这为研究甲亢中医辨证分型提供了新思路。甲亢证候与一氧化氮合酶活性的关系

一氧化氮合酶（NOS）是一氧化氮的催化酶，具有多种生物学活性。刘雁云等收集2型糖尿病阴虚证[25]、甲亢病阴虚证患者及正常对照组，探讨NOS活性及NOSmRNA与阴虚证关系，结果两阴虚组NOS活性、NOSmRNA较健康组明显增强，而两阴虚组间比较，差异无统计学意义，与中医学认为“有诸内必形诸外”观点比较相一致，提示NOS活性及NOS基因表达增强可能与阴虚相关。而NOS活性增强引起NO增加是否抑制细胞凋亡和调节免疫有待进一步研究证实。

甲亢证候与肝胆系指标的关系

陈轼运用回顾性统计分析方法研究了85例甲亢合并肝损患者谷丙转氨酶（ALT）、r-谷胺酰转肽酶（r-GT）和总胆红素（Tbil）水平与甲亢辨证分型关系[26]，结果显示ALT在痰火内扰组较阴虚阳亢组明显升高fP<0.05），与心肝火旺组相比无统计学意义，但较心肝火旺组有升高趋势；无论与心肝火旺还是阴虚阳亢相比r-GT、Tbil痰火内扰组均可见升高（P<0.05）。提示ALT、r-GT和Tbil与痰热内扰证相关，可作为甲亢合并肝损中医辨证分型的重要微观参考指标。

甲亢证候与头发微量元素的关系

微量元素是维持人体正常生命活动的必需物质，其与分泌腺功能密切相关。张文安通过对阴虚阳亢型甲亢患者的头发微量元素检测[27]，发现其头发铜、锰显著高于正常组（P<0.01），而锌/铜比值较对照组降低（P<0.05）。无独有偶，王家翠对阴虚内热型甲亢患者的头发微量元素Cu、Zn、Fe、P的测定[28]，结果提示铜、锌、铁较正常组明显升高（P<0.01），磷、锌/铜比值明显降低（P<0.01）。综上可推测头发微量元素可能与甲亢中医辨证分型关系密切，并多与甲亢虚证相关。

结语

目前甲亢中医证候学与客观指标的研究存在一定的局限性：①临床研究多局限于小样本资料，缺少大样本、多中心的流行病学调查，使研究论证强度相应下降，今后的研究中可以采用多中心、大样本量研究，完善研究设计以排除干扰因素。②数据统计方法的单一，中医证候信息的复杂性决定了研究数据分析方法的多样性，未来在中医证候規律研究中应采用多种数据挖掘技术，从海量数据信息中多维、多层次地挖掘甲亢证候学与客观指标间隐含的信息，以弥补单一数据挖掘方法的不足。③观察时空点相对固定，缺乏动态的临床随访资料。中医证候具有动态时空变化性，各位学者在今后的研究中应动态检测中医证候改变引起的客观指标的变化，把宏观辨证与微观辨证相结合，使甲亢中医辨证更客观化、规范化，从而提高现代中医诊疗水平。

参考文献

[1]郑献敏.甲亢（瘿气）临床辨证分型规律的研[D].广州中医药大学，2006.

[2]黄卫东.甲状腺功能亢进症中医汪型分布规律及其与FT3、FT4相关性研究[D].陕西中医学院，2011.

[3] Woo YJ，Jang SY，Lim TH.et al.Clinical Ass o-ciation of Thvroid Stimulating Hormone Re-ceptor Antihody Levels with Disease Severitv[J].Chronic Inactive Stage ofGraves' Orbi-topathy.2015，29（4）：213-219.

[4]张强，邱思花，陈阳.Graves病患者TRAb与中医辨汪分型关系的探讨[J].福建中医药， 2009，40（5）： 13-14.

[5]王旭光.Graves病中医证型与甲状腺抗体关系研究[D].北京中医药大学，2011.

[6]李晓苗，王莉，张南雁，等.甲亢和甲减患者T3R的表达与中医辨汪关系[J].医学争鸣，2001.22（16）： 1512-1514.

[7]肖江山，杜宏武.热休克蛋白与自身免疫病相关研究进展[J].微生物学免疫学进展，017，4（2）：61-66.

[8]王俊雄.Graves病中医汪型与HSP70表达的相关性临床研究[D].云南中医学院，2016.

[9] Pawlowski P.MysliwieC J.Stasiak-Barmuta A，el al.lncreased percentage of L-selectin+and ICAM- l+peripheralhlood CD4+/CD8+T cells in active Graves' ophthalmopathy[J].Folia Histochemica Et Cytobio1ogica，2009，47（1）：29-33.

[l0]曾小紅，贺恰仁，陈玉杰，等，CD8+T细胞异常表达与不同汪型甲状腺功能亢进症的相关性研究[J]广州中医药大学学报，2015，32（2）：194-198.

[11] Espinosa-Ortega FG 6 mez-Martin D.San-tana-De Anda K.et al.Quantitative T cellsuhsts profile in peripheralhlood from pa-tients with idiopathic inflammatory myopa-thies：tilting the halance towards proinflam-matory and pro-apoptotic subsets[J].Clinical&Experimental; Immunology，2015，179（3）：520—528.

[l2]田黎.Graves病中医不同分型与T淋巴细胞的相关性研究[J].中华中医药学刊，20lO，8（10）、：223l-2232.

[13]陈原邻.Graves病中医证候与细胞免疫相关性及化痰散结中药对Graves小鼠T细胞亚群的影响[D].中国中医科学院，2014.

[14]饶惠民，孙羽，杨昌立，等.β2-微球蛋白对甲亢患者检测的临床意义[J].中国卫生检验杂志，2009，19f9）：2092—2094.

[15]田津.初发Graves病患者血清β2-微球蛋白的临床意义及与中医证型相关性[D].山西中医学院.2015.

[16] Marin ò M，Lat rofa F，Meconni F，et al.Role ofgenetic and non-genetic factors in the etiol-ogy 0fGrave'（disease[J].Journal of Endocri-nological Investigation，2015，38（3）：283-294.

[17]陈继东.Graves病证候与基因多态性的相关研究[D].湖北中医药大学，2010.

[18]姜博仁.山东地区汉族人CTLA-4基因外显子l多态性与Graves病及辨证分型的相关性研究[D].山东中医药大学，2005.

[19]雷艺，王小英，阳琰，等.Graves病患者血清25（OH）D水平变化及其临床意义[J].中国骨质疏松杂志，2017.23（4）：473-476.

[20]于美虹.甲亢的中医辨证分型与骨密度及骨代谢指标的相关性研究[D].福建中医药大学，2010.

[2l]宣凌燕，赖晓阳.维生素D与自身免疫性甲状腺疾病的研究进展[J].江西医药，2014，7（2）：182-l85.

[22]田津，胡玲.Graves病中医汪型与血清25（oH）D3的相关性研究[J]中医临床研究，2015，7（19）：1-3.

[23]何金森，金舒白，梁壁光，等.甲亢阴虚火旺与气阴两虚证血流动力学变化初步观察

[J].辽宁中医杂志，l985，7（2）：36-37.

[24]潘竞霞，何小莲，张瑾，等.甲状腺功能亢进症中医辨证与彩色多普勒超声影像特征的相关性研究[J].四川中医，2017，4（8）：53.

[25]刘雁云，成肇智.糖尿病和甲状腺功能亢进症阴虚汪患者NOS mRNA表达的研究[J].中医药信息，2007，24（6）：38-39.

[26]陈轼.甲亢合并肝损85例临床资料及中医

证治规律分析[D].南京中医药大学，2012.

[27]张文安，康国治.甲亢患者阴虚阳亢病机与头发微量元素变化关系之初探[J].湖北中医杂志，l989，4（1）：41.

[28]王家翠.50例甲亢症-阴虚内热型患者头发微量元素测定结果的报告[J].云南中医中药杂志，l985，2（6）：12.