慢性肾脏病伴高尿酸血症治疗的研究进展

留寅清　杨曼瑾　朱玲玲　范博君

【摘 要】高尿酸血症是慢性肾脏病减退的重要表现之一，但高尿酸血症对于CKD的发生、发展起着促进的作用，但是否需要干预慢性肾脏病伴高尿酸血症是近几年来肾脏病专家争论的热点，本文收集近年来的研究就对此作一综述如下。

【关键词】尿酸；慢性肾脏病；治疗

【中图分类号】R692 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0019（2018）04--01

1 慢性肾脏病与高尿酸血症

慢性肾脏病（CKD）伴肾功能不全是产生继发性高尿酸血症的最常见病，与肾脏疾病的进展显著相关，其产生高尿酸血症的原因往往是由于肾小球滤过率下降和肾小管排泄尿酸的能力降低引起的。高尿酸血症造成肾脏超负荷排泄尿酸，肾小管管腔和尿液中尿酸浓度增高又对肾脏造成明显损害。近年来有关研究表明CKD患者伴高尿酸血症造成肾脏损伤的机制如下：1.尿酸对血管平滑肌的作用 2.尿酸能够引起单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的产生 3.尿酸激活肾脏炎症反应 4.高尿酸血症对RAS作用 5.CKD时影响尿酸代谢药物。

2 流行性病学现状

流行病学研究证实了血尿酸与肾病进展的相关性。在规模最大的一项研究中，血尿酸水平最高的患者患CKD的风险是尿酸正常患者的2.14倍[1]。Obermayr等[2]报道的数据显示，血尿酸每升高119.0μmol/L，肾功能减退的风险增加1.69倍，当血尿酸高至535.7μmol/L以上时，患CKD的风险将增加近3倍，其危险系数仅次于尿蛋白水平和Ⅱ级高血压。同样，在人群动脉粥样硬化危险性试验中，血尿酸每增长59.5μmol/L导致患CKD的风险增加7%-11%[3]。而在更早期，Okinawa健康中心针对6403例参与者的调查研究中发现，血尿酸水平高于476.2μmol/L的男性患CKD的风险增加了3倍，女性则增加高达10倍以上[4]。目前高尿酸血症已成为肾脏疾病的独立危险因素[5]。2009年Madero等研究显示，在并发高尿酸血症的CKD3-4期患者，血尿酸每升高59.5μmol/L （1 mg/d1），心血管并发症病死率即增高16%，全因死亡率增高17%[6]。但仍需要大样本的临床随机对照研究，来证实这一现状。

3 慢性肾脏病伴高尿酸血症的治疗

3.1 一般性措施

合理饮食减少尿酸的来源；适量饮水，使尿量增加有利尿酸的排泄，防止尿液浓缩和结石形成；碱化尿液，口服碳酸氢钠或枸橼酸钠，使尿pH值保持在6.0—6.5，尿酸在尿液中的溶解性增加，利于尿酸的排出及尿酸结石溶解。

3.2 西医治疗慢性肾脏病伴高尿酸血症

别嘌呤醇作为治疗肾功能不全高尿酸血症一线药物，治疗目标：SUA≤6 ms/dl，在Ccr<50ml/min時推荐使用别嘌呤醇作为降尿酸药物[7]，Siu等[8]对54例并发高尿酸血症的轻、中度CKD患者进行了12个月的前瞻、随机、对照治疗研究，治疗组应用别嘌呤醇（100～300 mg/d），对照组仅常规治疗，治疗组肾功能恶化或进展至终末期肾脏病的患者比例也显著低于对照组（16%比46.1%，P=0.015），而且治疗安全。这是首次支持对CKD高尿酸血症患者进行干预治疗的循证医学试验。Goicoechea[9]等将113例并发高尿酸血症的3期CKD患者随机分成治疗组（别嘌呤醇100 mg/d）和对照组（常规治疗），观察24个月，研究结果提示，对CKD高尿酸血症患者进行别嘌呤醇治疗，可以显著降低血尿酸、减轻炎性反应、延缓肾损害进展及减少心血管事件和住院率。其次新型黄嘌呤氧化酶抑制剂 （FX，非布索坦）[10]，是一种新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，药效优于别嘌醇，对肾功能损伤患者无需调整剂量[11]，因其刚通过FDA，目前还未在国内临床上大规模使用，这两种都属于尿酸合成抑制剂，别嘌醇在临床使用非常普遍，但其量的控制还需要做进一步的探讨。

丙磺舒[12]对于CKD高尿酸血症患者（Ccr>60ml/min）治疗效果好，对于Ccr30～60mL/min的中度CKD患者具有潜在肾毒性、效果不佳，磺吡酮排尿酸作用较丙磺舒强，不良反应较小，苯溴马隆不干扰嘌呤核苷酸代谢，毒性作用轻微，肝肾功能无明显影响，适用于长期治疗高尿酸血症。GFR<30 ml/min时，此类药物很快失效，不推荐用于肾结石患者，推荐用于年龄较大患者及多重用药病人。对于CKD高尿酸血症患者（Ccr>ml/min）治疗效果好，对于Ccr30～60ml/min的中度CKD患者具有潜在肾毒性、效果不佳是促进尿酸排泄的药物。

拉布立酶和聚乙二醇尿酸氧化酶两种，有关研究证实拉布立酶可替代别嘌呤醇应用于肾衰竭者。聚乙二醇尿酸氧化酶正在进行3期临床试验[13]其是尿酸酶类药物。氯沙坦、司维拉姆、活性碳类的吸附剂等作为降尿其他助用药。

3.3 中医药干预高尿酸血症

中医学认为高尿酸血症的病机或为先天禀赋不足，脾肾亏虚；或因平素过食海鲜及肥甘厚味，酿生湿热痰浊，阻滞气血，血停为瘀，湿聚成痰，痰瘀互结，复与外感风寒湿热之邪相合，阻闭经络而成，病程缠绵，反复发作，久病及肾，或加重原有的肾脏亏虚，肾虚邪侵而成淋证，肾虚则腰痛，水泛则致水肿，证属本虚标实。总之，痰瘀贯穿整个病程始终。临床表现看，应属于中医学“痹症”、“石淋”、“水肿”、“腰痛”、“历节”、“痛风”和“肾劳”等范畴。《素问·阴阳应象大论》曰：“年四十而阴气自半也，起居衰矣。”《素问·奇病论》曰：“此人必数食肥美而多肥。”说明脾肾亏虚、痰瘀互结是痛风性肾病产生的病理基础。

临床治疗上主要应用泄浊祛湿、活血化瘀中药对高尿酸血症所造成的肾脏损害有较好的治疗效果，显示了中医药治疗上的独特优势。

张汉新[14]认为湿热内蕴、痰瘀阻络是病机关键，此病机特点，拟订四四二合方（四妙散、桃红四物汤、二陈汤） 治疗高尿酸血症肾病，疗效良好。陈茂盛等[15]以清利瘀结中药组方（牛膝，黄柏，苍术，薏苡仁，土茯苓，萆薢，地龙，桃仁，红花，泽兰，车前子），发现其能提高内生肌酐清除率（CCr）、降低血清肌酐（SCr）、α12MG、24h尿蛋白等生化指标方面优于对照组。高忠恩等[16]以清热化湿、甘润通络法拟方 （黄芪，地龙，生地，石斛，知母，黄柏，川断，寄生，土茯苓，忍冬藤） 治疗痛风性肾病30例，疗效满意。张立杰[17]以补肾健脾、泄浊祛瘀法拟方（黄芪，党参，熟地黄，陈皮，半夏，桑寄生，萆薢，薏苡仁，土茯苓，鸡血藤，泽兰，桃仁，威灵仙，大黄） 配合中药煎剂保留灌肠（生大黄，六月雪，蒲公英，煅牡蛎，白头翁） 治疗慢性尿酸性肾病32 例，有效率达87.5%。王波[18]认为脾肾亏虚、气虚血凝、痰浊瘀互结是本病主要病机，以培土固元逐瘀泄浊为法治疗痛风性肾病32 例，取得了良好疗效。杨维杰等[19]实验表明滋肾阴、温肾阳、健脾、活血、化痰、利湿法这6 种方法中利湿组和化痰组有比其他方法组更好的降尿酸效果。侯建平等[20]认为“瘀”为高尿酸血症肾病的主要病理机制，发现当归拈痛丸可以逆转尿酸所造成的肾损害[21]。

动物模型中的经方研究提示，当归拈痛丸及后继的拆方研究显示芮陈、苦参、知母、黄芩、泽泻、猪苓、白术、党参为该方降低尿酸的有效药味[22]。当归补血汤可以通过降低尿酸而改善高尿酸血症大鼠心肌功能[23]。加味四妙汤能明显降低血清尿酸水平，增加尿酸相对排泄量[24]。单味药物研究中提示，白艾提取液低、中、高剂量组均可显著地降低高尿酸血症大鼠血清尿酸水平，具有良好的镀效关系[25]。黄柏与苍术提取物组与别嘌呤醇组均能显著地降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，对正常组血尿酸具有一定降低的趋势[26]。威灵仙对尿酸性肾病大鼠有明显的治疗效果从而减轻肾脏损害[27]。

4 结语：

高尿酸已成为肾功能异常的独立危险因素，且其风险甚至高于尿蛋白量。肾脏是尿酸排泄的重要器官，当肾脏受到损害时尿酸排泄障碍会加重高尿酸血症，由此造成恶性循环。因此我们要认识CKD患者高尿酸血症的危害并予及时干预，且降低血尿酸水平可以预防高血压、心血管疾病，虽然目前临床已开始重视慢性肾脏病伴高尿酸血症的治疗，但要制定更有临床指导意义的治疗方案，需要有更多的临床研究治疗来证实。中医对其治疗上取得一定的疗效，但药物作用的机制及靶点尚不明确，需要进一步探索与研究。

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