持续正压通气与口腔矫正器治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征疗效的Meta分析

张婷，江灿，黄庆玲，雷莉，毛丹丹，王彦婷，乐发国

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指患者在睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气，造成频发的低氧血症、高碳酸血症，常伴有打鼾、睡眠结构紊乱、白天困倦等症状的临床综合征[1]。OSAHS的治疗主要有非手术治疗、持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗、口腔矫正器(oral appliances，OA)、外科治疗及药物治疗等[1]。目前，临床上已有报道CPAP与OA治疗OSAHS的研究，但各个研究间的干预措施及观察指标不完全统一，且研究质量高低不等。国内已发表一篇关于OA和CPAP治疗轻中度OSAHS疗效比较的Meta分析[2]，但仅纳入了呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)及Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)两个指标，未对快眼动睡眠(rapid eye movement，REM)、夜间最低血氧饱和度(SaO2min)、微觉醒指数、睡眠效率及体重指数(BMI)等指标进行分析，且纳入文献截止至2012年。因此，本研究搜集CPAP与OA治疗OSAHS患者的随机对照试验(RCT)和随机交叉试验，对其治疗的疗效进行评价，以期为治疗OSAHS提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 比较CPAP与OA治疗OSAHS的RCT和随机交叉试验。

1.1.2 研究对象 经多导睡眠监测及血压测定确诊为OSAHS的患者。

1.1.3 干预措施 CPAP组采用CPAP治疗。OA组采用OA治疗。

1.1.4 结局指标 ①AHI；②ESS；③REM；④夜间SaO2min；⑤微觉醒指数；⑥睡眠效率；⑦BMI。

1.1.5 排除标准 ①重复报道的文献；②仅有摘要的文献；③原始数据无法提取，联系作者也未能获取有效数据。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、VIP和Wanfang Data数据库，搜集关于持续正压通气和口腔矫正器治疗OSAHS的RCT和随机交叉试验，检索时限均从建库至2017年9月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括“continuous positive airway pressure”、“CPAP”、“oral appliances”、“OA”、“obstructive sleep apnea hypopnea syndrome”、“OSAHS”；中文检索词包括“持续正压通气”、“口腔矫正器”、“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征”。

1.3 文献筛选及资料提取 由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究的第一作者、发表时间等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、性别、BMI和AHI情况等；③CPAP和OA治疗情况及疗程等；④偏倚风险评价的关键要素，包括随机方法、盲法、分配隐藏、结局数据完整性、选择性报告结果和其他偏倚来源；⑤结局指标等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由2名评价员按照Cochrane协作组针对RCT制定的评估标准进行[3]。如纳入超过10个RCT，则通过漏斗图评估潜在的发表偏倚[4]。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作组提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。本系统评价结局指标均为连续性变量资料，故采用均数差(MD)及95%可信区间(confidence interval，CI) 为效应量。采用χ2检验进行异质性检验，P≥0.10，I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析，并谨慎解释研究结果。若数据无法合并则行描述性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 检出相关文献785篇，剔重后获得文献382篇，经阅读标题及摘要后排除文献348篇，初步纳入34篇相关文献，进一步阅读全文排除文献21篇，最终纳入13个RCTs[5-17]，共1141例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果最终纳入的13个研究组间均衡性良好，具有可比性。纳入研究的基本特征见表1。所有研究均采用RCT或随机交叉试验，所有纳入的研究均描述了随机方法，因此随机方法方面被评估为低偏倚风险。所有研究中有5个研究[5,7-9,12]报道了盲法情况，其中3个研究[5,7,9]采用了盲法，其中2个研究[8,12]无盲法，其余研究均未描述是否采用盲法，因此随机方法盲法方面被评估为不确定偏倚风险。有3个研究[5,7,8]具体描述了分配隐藏情况，其余纳入研究均未提及分配隐藏情况，因此分配隐藏方面被评估为不确定偏倚风险。所有研究数据均完整，因此结局数据完整性方面被评估为低偏倚风险。所有研究均未提及选择性报告结果和其他偏倚来源，因此均被评估为不确定偏倚风险。具体偏倚风险评价结果见表2。

图1 纳入文献评价流程图Fig.1 Flow chat of literature screening

表1 纳入各研究基本情况Tab.1 Summary of studies recruited in this review

表2 纳入研究的偏倚风险评价Tab.2 Evaluation of bias risk for the included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 AHI 10个RCTs[5-7,9,10,13-17]报告了AHI的情况，包含933例患者。各研究结果间存在异质性(P＜0.00001，I2=97%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，CPAP组AHI明显低于OA组，差异有统计学意义(MD=–9.79，95%CI–11.88～–7.69，P＜0.000 01，图2)。

2.3.2 ESS 7个RCTs[5-7,9,13-14,17]报告了ESS的情况，包含836例患者。各研究结果间存在异质性(P＜0.00001，I2=97%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，CPAP组ESS明显低于OA组，差异有统计学意义(MD=–0.82，95%CI –1.36～–0.29，P=0.003，图3)。

2.3.3 REM 5个RCTs[7-8,10-11,17]，包含291例患者。各研究结果间存在异质性(P=0.0007，I2=79%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，CPAP组REM与OA组比较差异无统计学意义(MD=0.99，95%CI –1.37～3.35，P=0.41，图4)。

2.3.4 夜间SaO2min6个RCTs[5-6,12-15]报告了夜间最低血氧饱和度夜间SaO2min的情况，包含691例患者。各研究结果间存在异质性(P＜0.00001，I2=97%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，CPAP组夜间SaO2min明显高于OA组，差异有统计学意义(MD=4.42，95%CI 3.14～5.70，P＜0.00001，图5)。

图2 CPAP组与OA组AHI比较的Meta分析Fig.2 Meta analysis of AHI between CPAP and OA group

图3 CPAP组与OA组ESS比较的Meta分析Fig.3 Meta analysis of ESS between CPAP and OA group

图4 CPAP组与OA组REM比较的Meta分析Fig.4 Meta analysis of REM between CPAP and OA group

图5 CPAP组与OA组SaO2min比较的Meta分析Fig.5 Meta analysis of SaO2min between CPAP and OA group

2.3.5 微觉醒指数 6个RCTs[6-7,13-14,16-17]报告了微觉醒指数，包含672例患者。各研究结果间存在异质性(P＜0.00001，I2=97%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，CPAP组微觉醒指数明显低于OA组，差异有统计学意义(MD=–5.65，95%CI–8.74～–2.55，P=0.0004，图6)。

2.3.6 睡眠效率 6个RCTs[5,8,10,14,16-17]报告了睡眠效率的情况，包含509例患者。各研究结果间无异质性(P=0.13，I2=41%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，CPAP组睡眠效率与OA组比较差异无统计学意义(MD=–0.48，95%CI–1.04～0.07，P=0.09，图7)。

2.3.7 BMI 4个RCTs[5,12-13,16]报告了BMI的情况，包含197例患者。各研究结果间无异质性(P=0.35，I2=8%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，OA组BMI降低，明显优于CPAP组，差异有统计学意义(MD=0.29，95%CI 0.01～0.57，P=0.04，图8)。

图6 CPAP组与OA组微觉醒指数比较的Meta分析Fig.6 Meta analysis of arousal index between CPAP and OA group

图7 CPAP组与OA组睡眠效率比较的Meta分析Fig.7 Meta analysis of sleep efficiency between CPAP and OA group

图8 CPAP组与OA组BMI比较的Meta分析Fig.8 Meta analysis of BMI between CPAP and OA group

3 讨 论

OSAHS是一种全身性疾病，可引发或加重心血管疾病或代谢紊乱，主要表现为打鼾、夜尿增多、晨起头痛、头晕、口咽干燥等一系列综合征，并且会出现白天嗜睡、认知功能障碍[18-19]。CPAP是OSAHS患者的首选和初始治疗方法[20-21]，在整个呼吸周期过程中通过鼻罩/口鼻面罩向上气道输送一定的压力[22-23]，增加口咽部气道的压力、维持咽部气道的跨壁压力梯度，平衡上呼吸道的压力[24]，使患者不至于发生口咽部气道的关闭[25]。OA可作为CPAP治疗的补充或替代治疗措施；对于不能耐受CPAP、不能手术或手术效果不佳的轻中度OSAHS患者可以试用[26]。OA能够前移OSAHS患者的下颌位置，使舌根部及舌骨前移，增加患者舌肌肌张力，扩大上气道，有效解决睡眠呼吸低通气问题以及夜间SaO2，增加患者睡眠时通气量，并缩短呼吸暂停时间，能够辅助提高OSAHS患者睡眠质量，从而改善患者白天的精神状态，提高患者的生活质量[27]。目前的研究显示，CPAP和OA是OSAHS患者目前最有效的治疗方法[28]。最近的一项网状Meta分析结果显示CPAP和OA均能减少OSAHS患者日间嗜睡症状[29]。

本研究对CPAP和OA治疗OSAHS的有效性进行Meta分析，纳入13个研究，共1141例患者。所有研究均采用RCT或随机交叉试验，但在盲法、分配隐藏、选择性报告结果和其他偏倚来源方面均为不确定偏倚风险。本系统评价在纳入的13项研究中的干预时间、OSAHS的严重程度不同，这些都可能导致统计学异质性。研究结果显示，与OA组比较，CPAP组AHI、ESS及微觉醒指数明显降低，夜间SaO2min明显升高；但在降低BMI方面，CPAP组比OA组差。该结果与Sharples等[30]的研究结果一致，后者显示CPAP和OA均可减少AHI及ESS评分，并可改善白天嗜睡症状。

本系统评价的局限性：①纳入的所有研究未提及样本量的估算依据，13个研究仅3个研究[6,8,14]的样本量大于50，其余研究的样本量相对较小，因此尚不能对CPAP和OA治疗OSAHS的有效性得出确定结论；②纳入研究中的大部分研究描述了随机方法，但大多数研究的分配隐藏情况、盲法情况及选择性报告结果情况均不清楚，可能导致选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚；③由于所纳入文献研究随访期长短不一，最短的为 4 周，最长的为 2年，本系统评价在随访时间上未进一步分析，可能存在偏倚；且本研究纳入主要结局指标中的AHI、ESS、REM、夜间SaO2min及微觉醒指数的Meta分析结果均有异质性，考虑存在一定的局限性。

综上所述，本系统评价结果显示，在治疗OSAHS的有效性方面，CPAP在降低AHI、ESS及微觉醒指数及提高夜间SaO2min等方面明显优于OA；在REM、睡眠效率方面无明显差异，在BMI方面较OA组差。CPAP治疗OSAHS效果较理想，有一定的临床推广价值。但系统评价为二次研究，受纳入分析的原始研究质量影响较大，且评价过程可能存在偏倚等局限性，因此其确切疗效尚需开展高质量、更大样本的临床研究进一步证实。